非瑟酮通过激活FXR介导的肝脏胆固醇代谢和跨肠胆固醇排泄改善动脉粥样硬化

本研究针对动脉粥样硬化(AS)治疗中胆固醇代谢失衡的难题，揭示了天然黄酮类化合物非瑟酮(fisetin)通过激活法尼醇X受体(FXR)，调控肝脏胆固醇代谢关键酶(CYP7A1/8B1/27A1)和转运蛋白(ABCG5/G8)，同时促进跨肠胆固醇排泄(TICE)通路，显著降低高脂饮食诱导的ApoE?/?小鼠动脉斑块形成和肝脏脂质沉积，为AS治疗提供了新型天然药物靶点策略。

　　

动脉粥样硬化作为全球死亡率最高的慢性血管疾病，其核心发病机制是胆固醇在血管壁的异常沉积。尽管他汀类药物是当前临床主流治疗方案，但长期使用可能导致肌病和横纹肌溶解等副作用，且仅能降低约30%的心血管事件风险。更令人担忧的是，现代高脂饮食生活方式加剧了胆固醇代谢紊乱问题。在此背景下，寻找高效低毒的天然降胆固醇物质成为研究热点。

河南某高校研究团队在《Food Research International》发表的研究，首次系统阐明了水果中常见的黄酮类物质非瑟酮(fisetin)的抗动脉粥样硬化机制。研究人员采用高脂饮食喂养的ApoE^?/?小鼠模型，结合脂质组学、RNA测序和分子对接等技术，发现每日80 mg/kg剂量的非瑟酮干预8周后，不仅能显著减少主动脉斑块面积(降幅达35%)，还可同步改善肝脏脂代谢：血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别下降28%、31%和24%。

关键技术方法包括：建立HFD诱导的ApoE^?/?小鼠AS模型；油红O染色定量动脉斑块；UPLC-MS/MS进行肝脏脂质组学分析；Illumina高通量测序解析肝脏转录组；分子对接预测非瑟酮-FXR相互作用；Western blot验证胆固醇代谢相关蛋白表达；GC-MS检测粪便中性固醇排泄量。

【Fisetin alleviated the formation of atherosclerotic plaque and hepatic steatosis in mice】
通过油红O染色和H&E染色证实，非瑟酮治疗组小鼠主动脉根部斑块面积减少61.5%，肝脏脂滴沉积降低42%。血清学检测显示关键血脂指标显著改善，同时炎症因子TNF-α和IL-1β水平分别下降53%和47%，抗氧化酶SOD活性提升1.8倍。

【Discussion】
脂质组学揭示非瑟酮特异性调节8类促AS脂质：胆固醇酯(ChE)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)等风险脂质降低30-50%，而具有保护作用的磷脂酰丝氨酸(PS)增加2.1倍。RNA测序发现肝脏FXR靶基因Nr1h4表达上调3.2倍，伴随胆汁酸合成限速酶CYP7A1和CYP8B1的mRNA水平分别提高210%和185%。分子对接显示非瑟酮B环羟基与FXR配体结合域形成稳定氢键(结合能-8.9 kcal/mol)。

【Conclusions】
该研究首次阐明非瑟酮通过双重机制抗AS：在肝脏激活FXR-CYP7A1/8B1-ABCG5/G8轴促进胆固醇向胆汁酸转化和胆汁排泄；在肠道上调ABCG5/G8并抑制NPC1L1，使粪便中性固醇(胆固醇、二氢胆固醇等)排泄量增加1.5倍。这种"肝-肠协同"作用使非瑟酮的降胆固醇效率比单用辛伐他汀提高18%，且无显著副作用，为开发植物源性抗AS药物提供了理论依据。

研究局限性在于未采用同位素标记技术追踪TICE通路的胆固醇来源，且人类长期用药安全性仍需验证。但这项成果为解决当前降胆固醇药物靶点单一、副作用大的临床困境提供了新思路，未来或可开发FXR-TICE双靶点调控的天然药物组合。