SARS-CoV-2变异株单价与多价亚单位疫苗在小鼠模型中的免疫原性研究：疫苗接种史对免疫应答的影响

这篇研究通过小鼠模型系统评估了基于SARS-CoV-2变异株的单价（Beta/BA.5/BQ.1.1/XBB.1）与多价疫苗（SCTV01E-2）在差异化疫苗接种史下的免疫效果。研究发现：1）针对早期变异株的免疫偏倚（immune bias）会削弱后续变异株疫苗的加强效果，但二次加强可缓解此现象；2）Omicron BA.5暴露能减弱免疫偏倚对中和效价的影响；3）多价疫苗（含Beta/BA.1/BQ.1.1/XBB.1）与XBB.1单价疫苗对当前流行株（如XBB.1.5/EG.5/JN.1谱系）展现可比的中和广度，为未来疫苗设计提供了灵活策略。

　　

免疫原性研究背景
随着SARS-CoV-2持续进化，Omicron亚系（如BA.5/BQ.1.1/XBB.1）的抗原漂移导致疫苗突破性感染风险增加。研究团队通过BALB/c和C57BL/6J小鼠模型，模拟差异化免疫背景（祖先株D614G基础免疫±BA.5暴露），系统评估了变异株疫苗的免疫特征。

免疫偏倚与加强策略
在仅接受D614G基础免疫的小鼠中，单次加强接种Omicron变异株疫苗（如BA.5或XBB.1）后，中和抗体呈现显著层级差异：对祖先株（D614G/Beta）的效价（NAT₅₀ >15,000）远高于对远端变异株（BQ.1.1/XBB.1的NAT₅₀ <200）。而二次加强可使中和广度提升3.6-141.5倍，证实重复免疫可重塑免疫应答格局。值得注意的是，BA.5暴露能显著缓解这种偏倚——单次加强后对XBB.1的中和效价提升5.4-20.2倍，提示自然感染可能优化疫苗响应。

多价疫苗的交叉保护潜力
在BA.5暴露背景下，四价疫苗SCTV01E-2（含Beta/BA.1/BQ.1.1/XBB.1）与XBB.1单价疫苗对最新变异株（XBB.1.16/EG.5/BA.2.86）展现可比的中和活性（GMT差异<2.4倍）。4个月随访显示两者免疫持久性相似，但多价疫苗对JN.1谱系（KP.2/JN.1.11.1）的中和效价略优（1.1-2.4倍），暗示多价抗原可能通过表位多样性应对未来变异。

机制与转化意义
研究揭示了免疫偏倚的三重调控因素：1）抗原距离（祖先株与变异株的进化跨度）；2）暴露史（如BA.5感染可重塑B细胞库）；3）加强间隔（免疫平台期需优化接种时序）。尽管当前数据支持XBB.1单价疫苗的临床适用性，但多价疫苗的"表位缓冲"理论为应对不可预测变异提供了策略储备。该发现为WHO的疫苗组分更新建议（剔除祖先株抗原）提供了实验依据，并提示需结合群体免疫背景制定差异化加强方案。

技术验证
通过假病毒（PsV）与活病毒（MNT₅₀）中和实验的强相关性验证（BA.5/XBB.1的r>0.88），研究确保了数据可靠性。所有实验均通过动物伦理审查（批号2021(B)045），采用标准化的CHO细胞表达系统生产三聚体 Spike蛋白，并辅以SCT-VA02B佐剂以增强免疫原性。