Nrf2驱动的氧化还原偶联在乳腺癌早期生长中重塑肿瘤与脂肪微环境的作用机制

本研究针对乳腺癌细胞与肿瘤微环境(TME)间的氧化还原双向通讯机制，通过建立Nrf2+/+原位乳腺癌模型，揭示了Nrf2缺失宿主环境中肿瘤与癌相关脂肪组织(CAAT)的代谢-氧化重编程特征。研究发现早期肿瘤生长阶段(10mg)对宿主Nrf2功能缺失最敏感，并鉴定出GSH-Px4、GST Pi等关键靶点，为乳腺癌靶向治疗提供了新策略。论文发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其恶性表型的建立与肿瘤微环境(TME)的氧化还原重构密切相关。核因子E2相关因子2(Nrf2)作为氧化还原代谢重编程的核心调控因子，在乳腺癌细胞与癌相关脂肪组织(CAAT)的互作中扮演关键角色，但具体机制尚未阐明。塞尔维亚贝尔格莱德大学"Sinisa Stankovic"生物研究所的Tamara Zakic团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表研究，通过构建野生型(WT)与Nrf2敲除(Nrf2KO)小鼠的原位乳腺癌模型，首次系统揭示了宿主Nrf2信号缺失对肿瘤-脂肪组织氧化还原偶联的影响。

研究采用蛋白质印迹、免疫组化、酶活性检测等技术，动态监测了10mg、50mg、200mg三个肿瘤生长阶段的抗氧化防御(AD)酶表达谱。关键发现包括：在Nrf2^-/-微环境中，10mg小肿瘤阶段呈现最显著的代谢扰动，表现为CAAT质量减少延迟、肿瘤组织CuZnSOD表达异常升高；GSH-Px4与脂质过氧化标志物4-HNE的共定位模式发生改变；CAT酶在肿瘤组织中活性完全缺失却在外周脂肪组织高表达。这些现象揭示：宿主Nrf2通过调控CAAT的氧化还原状态，显著影响早期乳腺癌细胞的抗氧化防御体系建立，特别是谷胱甘肽(GSH)和硫氧还蛋白(Trx)系统的动态平衡。

具体研究结果可分为：1) 肿瘤-CAAT生物量变化显示，仅在WT小鼠中10mg肿瘤伴随CAAT质量显著减少，提示Nrf2依赖的局部代谢耦合；2) 氧化还原酶谱分析发现，Nrf2KO小鼠肿瘤组织的CuZnSOD蛋白在10mg阶段异常升高200%，而MnSOD随肿瘤进展持续下调；3) GSH系统研究显示，尽管GR活性随肿瘤增长而增强，但Nrf2KO环境中GST Pi表达受阻导致GST活性降低40%；4) 脂质过氧化调控方面，GSH-Px4在Nrf2KO肿瘤中表达量增加3倍却与4-HNE共定位效率下降；5) 独特的CAT酶分布模式被发现——肿瘤细胞内无活性而在周围脂肪细胞高表达，暗示跨组织抗氧化剂转移机制。

这项研究的重要价值在于：首次证明宿主Nrf2信号通过CAAT重塑肿瘤氧化还原景观，特别是发现10mg早期肿瘤阶段对微环境Nrf2缺失最敏感。这为针对TME的乳腺癌干预策略提供了新思路——在肿瘤发生初期靶向脂肪组织的Nrf2通路，可能比直接抑制肿瘤细胞Nrf2更具治疗潜力。研究还揭示了CAT酶的空间分布异常、GSH-Px4功能重编程等新型生物标志物，为开发阶段特异性抗乳腺癌疗法奠定了理论基础。