综述：靶向肺泡巨噬细胞在结核病中的应用：利用训练免疫开发新型治疗策略

这篇综述系统探讨了肺泡巨噬细胞（AMs）在结核分枝杆菌（Mtb）感染中的双重作用及其训练免疫（trained immunity）机制，提出通过卡介苗（BCG）、脂多糖（LPS）-TLR4通路和甲型流感病毒（IAV）等策略激活AMs的免疫记忆功能，为结核病治疗提供新思路。

　　

Abstract

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mtb）复合体引起的空气传播疾病。肺泡巨噬细胞（AMs）在Mtb感染中扮演双重角色：既通过免疫防御、抗原提呈和细胞因子分泌发挥保护作用，又可能为Mtb提供生存生态位。这种特性源于AMs亚群的异质性及其独特的免疫特征。Mtb凭借其独特的细胞表面脂质和分泌蛋白效应物，可逃逸先天免疫细胞的杀伤并在AMs内建立生态位。

Background

2023年全球新增结核病例约1080万例，死亡人数达125万，是艾滋病死亡人数的近两倍。联合国可持续发展目标提出2030年前消除结核病流行。Mtb感染的发病机制涉及细菌与宿主的复杂互作，而AMs作为呼吸道第一道防线，其功能调控成为研究焦点。

AMs dynamic interaction with Mtb

AMs与Mtb的动态互作呈现持续博弈：Mtb被吞噬后，通过调节巨噬细胞内pH值、酶活性和代谢状态（如上调脂质代谢）实现存活；而AMs则通过训练免疫形成"记忆"，表现为表观遗传重编程、线粒体代谢增强和炎症小体激活。例如，β-葡聚糖预刺激可通过IL-1依赖性途径增强AMs对Mtb的清除能力。

The immune antibacterial mechanism of AM in tuberculosis

AMs通过三大机制发挥抗菌作用：

1. 训练免疫：BCG疫苗接种可诱导AMs产生持续数月的非特异性免疫增强，涉及组蛋白修饰（如H3K4me3）和代谢重编程（如糖酵解通路激活）
2. 细胞因子网络：IFN-γ与TNF-α协同促进溶酶体成熟，IL-1β通过NLRP3炎症小体诱导细胞焦亡
3. 自噬调控：AMs通过LC3相关吞噬作用（LAP）将Mtb包裹进自噬体，与溶酶体融合后降解

The therapeutic role of trained immune AMs

现有策略包括：

• BCG疫苗：通过表观遗传重塑使AMs对后续感染产生更强反应
• LPS-TLR4通路：在非结核模型中显示可增强AMs杀菌能力，但抗Mtb效果待验证
• IAV诱导：甲型流感病毒预感染可通过IFN-Ⅰ信号通路增强AMs对Mtb的清除

Conclusion

AMs功能调控仍存在关键科学问题：如何特异性识别Mtb？训练免疫的持续时间如何优化？解决这些问题将推动靶向AMs的结核治疗策略开发，包括联合代谢调节剂（如mTOR抑制剂）与免疫激活剂的协同治疗方案。