ELK4调控巨噬细胞极化在结缔组织病相关间质性肺病中的关键作用及分子机制

本研究针对结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)的发病机制，通过生物信息学筛选发现转录因子ELK4表达下调与疾病相关。研究人员采用多组学分析结合体内外实验，证实ELK4通过MAPK信号通路调控巨噬细胞M1极化，影响上皮-间质转化(EMT)和肺纤维化进程。该研究为CTD-ILD的靶向治疗提供了新思路。

　　

在自身免疫性疾病领域，结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)一直是临床治疗的难点。这种疾病不仅是系统性硬化症(SSc)、类风湿关节炎(RA)等结缔组织病最常见的肺部并发症，更是导致患者预后不良的主要因素。尽管已知巨噬细胞极化在肺纤维化中起关键作用，但具体调控机制仍不明确。中国医科大学附属第一医院风湿免疫科的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的重要研究，首次揭示了转录因子ELK4在CTD-ILD中的核心作用。

研究人员采用生物信息学分析结合多组学技术，通过对SSc-ILD、急性肺损伤和COVID-19三个疾病数据集的分析，筛选出34个共同差异表达基因，其中ELK4的表达下调最为显著。研究团队进一步通过临床样本检测、细胞实验和博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，系统研究了ELK4在巨噬细胞极化和肺纤维化中的作用机制。

研究发现，在CTD-ILD患者中，ELK4表达降低与KL-6、铁蛋白水平升高及肺弥散功能(DLCO)下降显著相关。体外实验显示，ELK4下调会促进巨噬细胞向促炎的M1表型极化，表现为CD86和iNOS表达增加，同时激活p38/JNK磷酸化。更重要的是，ELK4表达降低还促进了上皮-间质转化(EMT)，表现为N-钙黏蛋白和波形蛋白表达上调，E-钙黏蛋白表达下调。在动物模型中，过表达ELK4能显著改善肺功能，降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-6和TNF-α水平。

研究结果部分：

1. ILD数据集分析：通过GSE76808、GSE10474和GSE171110三个数据集的交叉分析，发现ELK4在疾病组中表达显著下调。
2. 临床相关性分析：CTD-ILD患者PBMCs中ELK4 mRNA水平与疾病标志物呈负相关。
3. 体外机制研究：ELK4敲除促进M1极化并激活MAPK通路，同时诱导EMT过程。
4. 动物模型验证：ELK4过表达可逆转博来霉素诱导的肺纤维化，改善肺功能参数。

讨论部分指出，ELK4通过调控p38和ERK信号通路影响巨噬细胞极化平衡，这一发现为理解CTD-ILD的发病机制提供了新视角。研究首次将ELK4与巨噬细胞表型转换联系起来，揭示了其在肺纤维化中的双重调控作用：既影响免疫微环境，又参与组织结构重塑。该成果不仅为CTD-ILD的早期诊断提供了潜在生物标志物，更为开发针对MAPK信号通路的靶向治疗策略奠定了理论基础。值得注意的是，研究还发现ELK4可能通过调节IL-6和TNF-α等促炎因子的释放参与疾病进程，这为理解细胞因子风暴在间质性肺病中的作用提供了新线索。

这项由Yi Zheng和Rong Zhang领衔的研究，得到了辽宁省应用基础研究计划的资助，其创新性在于将生物信息学预测与实验验证相结合，系统阐明了ELK4在CTD-ILD中的分子机制，为这一难治性疾病的精准治疗开辟了新途径。