乳酸化修饰通过S100A11-p38 MAPK-TGF-β1-SMAD-IL-10信号轴调控复发性流产的免疫代谢机制研究

本研究针对复发性流产(RSA)中乳酸化修饰的分子机制这一科学难题，通过整合scRNA-seq、bulk RNA-seq数据和机器学习算法，鉴定出HNRNPU等4个乳酸化相关枢纽基因，揭示S100A11通过激活p38 MAPK-TGF-β1-SMAD-IL-10信号通路调控滋养细胞功能与免疫微环境，为RSA诊疗提供新靶点。

　　

复发性流产(RSA)是困扰1-2%育龄女性的生殖健康难题，其病因涉及复杂的免疫代谢调控网络。近年来，乳酸作为"代谢信使"的角色备受关注，但乳酸化修饰（在蛋白质赖氨酸残基上共价添加乳酰基团）在RSA中的作用仍是未解之谜。研究人员通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)和批量RNA测序数据，结合机器学习算法，首次系统揭示了乳酸化修饰通过S100A11-p38 MAPK-TGF-β1-SMAD信号轴调控RSA发生发展的分子机制。

研究团队采用多组学联用策略，从GSE214607等公共数据库获取RSA患者子宫内膜的单细胞和批量转录组数据，运用Seurat软件进行细胞聚类和注释，通过WGCNA和机器学习筛选出HNRNPU、PTMA、CALD1和S100A11四个乳酸化相关枢纽基因。免疫浸润分析发现RSA患者存在明显的免疫失调特征：调节性免疫细胞相关基因表达降低，而单核细胞相关基因表达升高。分子分型将样本划分为细胞周期/染色体维持型与免疫激活/代谢紊乱型两个亚群。

体外功能实验证实，乳酸水平升高可显著促进S100A11表达，抑制滋养细胞增殖和侵袭能力，降低细胞凋亡敏感性，并上调抗炎细胞因子IL-10和TGF-β的表达。机制研究发现，S100A11通过激活p38 MAPK-TGF-β1-SMAD信号级联反应，进而诱导IL-10产生，形成抗炎微环境。这一发现为理解RSA中代谢-免疫-滋养细胞互作提供了新视角。

研究结论部分指出，乳酸介导的代谢重编程通过S100A11枢纽基因双向调控免疫功能和滋养细胞生物学行为：一方面通过激活p38 MAPK-TGF-β1-SMAD-IL-10通路促进抗炎反应；另一方面抑制滋养细胞的增殖侵袭能力，共同导致妊娠维持失败。该研究不仅为RSA提供了新型生物标志物（HNRNPU等四个基因组合），还揭示了乳酸化修饰作为潜在治疗靶点的临床价值。

Xinyang Yan等作者在讨论中强调，这项研究首次建立了RSA中乳酸代谢-蛋白质修饰-免疫调节-滋养细胞功能障碍的分子联系，提出的"乳酸-S100A11-免疫微环境"调控轴为开发靶向干预策略奠定了理论基础。研究成果发表在《International Journal of Child-Computer Interaction》，为生殖医学领域提供了重要的机制创新和转化研究思路。