VEGFA与APOE调控肝细胞癌中肥大细胞功能状态异质性的单细胞转录组研究及其治疗意义

本研究针对肝细胞癌(HCC)中肥大细胞(TAMCs)的功能异质性这一关键科学问题，通过整合32例HCC患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据、90对组织的多重免疫组化(mIHC)验证及TCGA等公共数据集分析，首次系统鉴定了四种功能各异的TAMCs亚群：抗原呈递型Mast_1、胆固醇代谢相关型Mast_2、转录因子富集型Mast_3和促瘤型Mast_4。研究发现APOE高表达预示良好预后(p<0.05)并通过APOE-LDLR/CD8+ T细胞轴增强抗肿瘤免疫，而VEGFA高表达则通过VEGFA-NRP2/内皮细胞轴促进血管生成(p<0.001)。该研究为HCC的精准免疫治疗提供了新靶点。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌(HCC)始终是令人闻之色变的"沉默杀手"——每年夺走75万生命，其中中国患者占比高达41.7%。更令人忧心的是，即便在现代医学飞速发展的今天，晚期HCC患者的5年生存率仍不足3%。这种严峻形势背后，是科学家们对肿瘤微环境(TME)认知的局限：就像免疫系统中的"双面间谍"，肥大细胞(TAMCs)既能通过抗原呈递发挥抑癌作用，又能分泌促血管因子加速肿瘤进展，这种令人困惑的功能可塑性成为攻克HCC的关键瓶颈。

来自Huizhou市科技计划重点项目支持的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，运用单细胞多组学技术揭开了这个谜团。研究人员首先构建了包含32例HCC肿瘤组织和5例癌旁组织的scRNA-seq图谱，结合90对组织的mIHC验证及TCGA-LIHC、GSE14520等大样本队列分析，通过细胞聚类、拟时序分析和细胞通讯网络建模等前沿技术，系统解析了TAMCs的异质性特征。

单细胞图谱与细胞通讯分析显示，35,652个高质量单细胞被划分为12个亚群，其中TAMCs在肿瘤组织中特异性富集。通过非线性降维和标志基因鉴定，研究人员首次将TAMCs精准划分为四个功能亚型：携带HLA-DRA等分子的抗原呈递型Mast_1、高表达APOE的胆固醇代谢型Mast_2、富集SOX4等转录因子的Mast_3、以及表达VEGFA的促瘤型Mast_4。这种精细分类为理解TAMCs的双重作用提供了分子基础。

关键发现中，转录调控网络分析揭示JUND、NF-κB、REL和CREM可能是Mast_2/Mast_4分化的共同调控因子。临床关联分析显示，APOE高表达患者总生存期显著延长(p<0.05)，而VEGFA高表达预示不良预后(p<0.05)。机制上，Mast_2通过APOE-LDLR轴促进CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ，增强其肿瘤杀伤功能(r=0.24,p<0.01)；相反，Mast_4通过VEGFA-NRP2信号促进内皮细胞管形成和迁移(p<0.001)，形成促血管微环境。

讨论部分强调，该研究首次在单细胞分辨率上阐明TAMCs亚群在HCC中的对立功能：APOE⁺ Mast_2代表"抑癌卫士"，而VEGFA⁺ Mast_4则是"促瘤帮凶"。这种二分法不仅解释了既往研究中TAMCs的矛盾报道，更提供了精准干预的路线图——通过靶向APOE/VEGFA平衡来重编程TME。研究者特别指出，基于APOE的免疫调节策略可能克服现有PD-1抑制剂在HCC中的耐药问题，而抗VEGFA疗法需结合亚群特异性靶向以避免全身毒性。

这项研究的意义在于：建立了首个HCC TAMCs单细胞图谱，发现APOE和VEGFA作为"分子开关"调控TAMCs命运；创新性提出"功能亚型指导的精准免疫治疗"范式；为开发基于胆固醇代谢调节的新型联合疗法奠定基础。正如研究者所言："理解TAMCs的‘人格分裂’特性，是我们战胜HCC免疫治疗困境的关键钥匙。"该成果不仅为HCC治疗带来新希望，也为其他实体瘤的微环境研究提供了范式参考。