铜介导的二氟卡宾作为羰基源构建α-氨基酰胺衍生物的多组分反应研究

本研究针对传统Ugi或Strecker反应依赖剧毒氰化物或不稳定异腈的问题，开发了铜催化胺、醛与BrCF2CO2K的三组分反应新策略。研究人员通过铜-二氟卡宾([Cu]=CF2)中间体捕获实现了α-氨基酰胺的高效合成，该反应具有底物范围广（兼容芳醛、烷基醛及药物分子）、条件温和等特点，DFT计算揭示了铜介导的铵叶立德形成/脱氟/羰基迁移机制，为含氟药物开发提供了新思路。

　　

在药物化学和有机合成领域，二氟卡宾(CF₂)作为重要的活性中间体，因其独特的电子结构和反应活性备受关注。然而，这种"调皮"的中间体存在显著挑战——其高反应活性导致反应路径难以控制，传统方法往往只能实现有限的转化类型。更棘手的是，构建复杂含氮化合物（如α-氨基酰胺）的经典方法Ugi反应和Strecker反应，要么需要使用剧毒的氰化物盐，要么依赖不稳定且有毒的异腈化合物，这些限制严重制约了相关药物分子的开发效率。

针对这些关键问题，广东工业大学等机构的研究人员独辟蹊径，提出利用金属调控二氟卡宾反应活性的创新思路。他们设计了一种铜催化的三组分反应体系，将胺、醛与溴二氟乙酸钾(BrCF₂CO₂K)巧妙结合，成功开发出高效构建α-氨基酰胺衍生物的新方法。这项突破性工作不仅实现了二氟卡宾作为羰基源的全新应用，还克服了传统方法的毒性问题，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用多技术联用策略：通过条件优化确定Cu(CH₃CN)₄PF₆/TsOH催化体系；利用核磁共振（包括¹⁹F NMR）监测反应进程；结合X射线单晶衍射确定产物绝对构型；开展克级放大实验验证实用性；通过DFT计算阐明反应机理。特别值得注意的是，对照实验采用¹⁸O同位素标记排除了水分子参与的可能性，竞争实验则证实了铜-二氟卡宾中间体的关键作用。

【条件优化与底物拓展】
经过系统筛选确立最优条件后，研究展示了优异的底物普适性。芳香胺无论带有吸电子（如卤素、三氟甲基）还是供电子基团（如烷基、甲氧基），均能以中等至良好收率获得目标产物（4a-4w）。值得注意的是，药物分子Prezista（HIV蛋白酶抑制剂）也能顺利参与反应（4z，55%收率）。醛类底物范围更涵盖芳香醛、杂环醛（4ar-4aw）及非芳香醛（4ax-4az），甚至吉非罗齐和环丙贝特衍生的醛类（4A）也表现良好。

【机理探究】
关键控制实验揭示了反应特性：水分子不参与氧原子来源；无铜催化剂时反应完全抑制；与硅烯醇醚的竞争实验证实铜-二氟卡宾中间体的存在。DFT计算描绘了完整反应路径：铜(I)优先与二氟卡宾配位形成[Cu]=CF₂中间体（能量降低15.3 kcal/mol），胺的亲核进攻生成铜稳定铵叶立德（IV），随后被亚胺捕获经历两次C-F键断裂，最终通过羰基迁移（能垒仅0.7 kcal/mol）得到产物。

【合成应用】
该方法展现出显著应用价值：克级反应收率保持（4g，83%）；产物4ah可高效转化为环化产物（90%收率）；与N,N-二苄基-1-甲氧基甲胺的三组分反应成功拓展了底物类型（9，58%收率）。这些转化避免了传统方法对氰化物和异腈的依赖，为复杂酰胺结构构建提供了更安全、高效的替代方案。

这项研究开创性地实现了铜-二氟卡宾介导的多组分反应，通过精确控制这种高活性中间体的反应路径，将其转化为实用的羰基源。机理研究表明，铜配位不仅稳定了二氟卡宾，还通过形成铵叶立德中间体实现了反应路径的精准调控。该工作的重要意义在于：1）发展了Ugi/Strecker反应的绿色替代方案；2）拓展了金属-二氟卡宾化学的应用边界；3）为含氟药物分子库建设提供了新工具。特别是能兼容药物分子的后期修饰（如4z、4A），显示出直接应用于药物开发的潜力。这种"金属调控-多组分偶联"的策略范式，为其他高活性中间体的可控转化提供了重要参考。