催化剂调控的区域发散性酰基双环丁烷氢膦化反应：多取代环丁烷的立体选择性合成

研究人员针对双环丁烷(BCBs)开环反应中区域选择性和立体选择性控制的难题，通过铜催化剂氧化态调控，实现了酰基BCBs的α-和β'-选择性氢膦化反应。该研究成功构建了1,1,3-和1,2,3-三取代环丁烷骨架，产物立体选择性高达>20:1 d.r.，为药物化学和有机磷催化剂设计提供了新策略。

　　

在有机合成领域，双环丁烷(BCBs)因其独特的"弹簧加载"结构成为构建环丁烷骨架的理想前体。然而这类高张力分子的开环反应长期面临三大挑战：1,3-二取代BCBs的α-选择性转化难以实现；从相同起始原料获取结构多样性产物的区域发散性合成策略匮乏；传统β-选择性开环反应普遍存在立体选择性不足的问题。这些限制严重制约了环丁烷类化合物——这类具有显著生物活性的四元环结构在药物研发中的应用。

针对这些关键问题，湖南大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们通过精确调控铜催化剂的氧化态，首次实现了酰基双环丁烷的区域发散性氢膦化反应。这项工作的核心创新在于：使用Cu(I)催化体系时获得α-选择性开环产物，而Cu(II)体系则引导反应走向非常规的β'-选择性路径。研究人员开发了两种互补的催化体系：CuCl/THF体系在60°C下实现α-选择性转化，产物收率高达97%，d.r.值>20:1；而CuBr₂/LiBr/DMF体系则专一性地生成β'-开环产物，收率78%且同样保持优异的立体选择性。

关键技术方法包括：1)铜催化剂的氧化态调控策略；2)核磁共振与X射线晶体学联用的立体构型确认；3)克级规模合成验证方法实用性；4)产物衍生化构建复杂有机磷化合物。

研究结果方面，通过"底物适用范围"部分系统论证：
α-选择性路径成功应用于酯基(3a-3e)、芳基(3f-3p)和酮基BCBs(3r-3v)，其中天然产物L-薄荷醇衍生物(3q)收率达97%。晶体结构证实产物为反式1,1,3-三取代构型。
β'-选择性路径则兼容多种官能团修饰的BCBs，特别是含卤素(4h-4i)和三氟甲氧基(4f)的底物，产物1,2,3-三取代构型经X射线衍射确证(4e)。

在"合成应用"部分，研究团队展示了该方法的转化潜力：
• 通过膦-硼烷复合物(5,6)和膦硫化物(7,8)的制备解决产物氧化敏感性问题
• 衍生获得醛(10)、羧酸(22,26)等关键中间体
• 构建雌酮衍生物(23)和手性尿素催化剂(27)证明生物活性分子修饰能力
• 开发环丁烷骨架膦-恶唑啉配体(28,29)和双膦配体(12,19)，其中19在钯催化异戊二烯氢酰胺化反应中展现优异活性

结论部分强调，该研究突破了BCB化学的三个长期限制：首次实现1,3-二取代BCBs的α-选择性转化；开发出罕见的β'-选择性开环路径；通过单一前体获得结构迥异的环丁烷衍生物。这种"一石二鸟"的策略不仅丰富了环丁烷类化合物的合成工具箱，更为重要的是，为开发新型有机磷催化剂和药物先导化合物提供了模块化构建平台。正如晶体结构数据(CCDC 2418952, 2418954)所证实，该方法能够精确控制多个立体中心的形成，这对复杂手性分子的构建具有重要启示意义。