综述：羟丙甲纤维素-聚乙二醇杂化辅料及其纳米制剂的进展在生物药可控和配体导向递送中的应用

这篇综述系统阐述了羟丙甲纤维素(HPMC)与聚乙二醇(PEG)杂化辅料在解决生物药（如蛋白、抗体等）递送挑战中的创新应用，重点分析了其凝胶形成、缓释控释、黏膜渗透增强等特性，以及通过纳米制剂实现多途径（口服/鼻腔/眼用等）靶向递送的策略，同时探讨了PEG免疫原性、规模化生产等临床转化关键问题。

　　

生物药递送的挑战与机遇

生物药因其高分子量、生理环境不稳定性及复杂药代动力学特性，面临口服生物利用度低、易酶解、半衰期短等递送难题。羟丙甲纤维素(HPMC)与聚乙二醇(PEG)的杂化系统通过协同作用构建了多功能递送平台——HPMC的温敏凝胶特性可保护药物免受胃酸破坏，而PEG的"隐形"效应能延长循环时间，二者复合物在肠道pH梯度下呈现智能溶蚀行为，实现结肠靶向释放。

HPMC-PEG杂化系统的核心优势

凝胶控释技术：HPMC在体温下形成三维网状结构，负载胰岛素等大分子时，其黏度依赖型释放机制可使药物零级释放长达24小时。PEG修饰效应：PEG化能降低纳米粒的巨噬细胞摄取（实验显示摄取率减少60%），同时增强黏液层穿透性（离体角膜模型显示渗透性提高3.2倍）。值得注意的是，分子量7kDa的PEG在平衡 stealth 效应与肾清除率方面表现最优。

多途径递送应用突破

口服递送：包载GLP-1类似物的HPMC-PEG微球在猪模型中使血药浓度维持治疗窗达48小时；肺部吸入：负载抗IL-4抗体的纳米混悬剂经喷雾干燥后，小鼠肺组织靶向效率达常规制剂的8倍；眼用制剂：温敏型原位凝胶在兔眼表滞留时间延长至6小时，生物利用度提升4.5倍。但鼻腔递送需警惕PEG引发的IgM应答（临床前试验中发生率约12%）。

临床转化关键考量

免疫原性悖论：尽管PEG可降低蛋白聚集（动态光散射显示粒径分布PDI<0.2），但抗PEG抗体会加速制剂清除（临床试验中19%受试者出现ADA）。工艺放大挑战：纳米沉淀法制备时，剪切力控制不当会导致包封率下降（中试规模批次间差异达±15%）。FDA指南特别强调需对PEG片段化产物进行毒理学评估。

未来智能递送方向

前沿研究正探索pH响应型HPMC衍生物（如琥珀酸酯化）与靶向配体（转铁蛋白受体抗体）的协同修饰，在类风湿关节炎模型中显示关节蓄积效率提升11倍。3D打印技术可实现胃滞留剂量个性化定制，而AI辅助处方优化使开发周期缩短40%。不过，PEG替代物（如聚噁唑啉）的长期安全性仍需验证。

该技术平台已从单纯递送工具发展为兼具治疗监测功能的"智能药房"，如整合葡萄糖响应模块的HPMC-PEG微针贴片可动态调节胰岛素释放。随着基因编辑药物兴起，这类杂化辅料在mRNA-LNP稳定化方面展现出新的应用维度。