印度女性携带罕见RNF213错义变异(p.Thr554Ile)的烟雾病病例：非局灶性神经发作的独特表现与遗传机制探索

本研究报道了一例携带罕见RNF213基因Thr554Ile变异的印度女性烟雾病病例，患者以双侧上肢感觉异常等非典型症状起病。通过数字减影血管造影(DSA)确诊双侧颈内动脉狭窄（Suzuki III期），经STA-MCA搭桥术后实现2年无事件生存。该研究首次揭示该变异与成人发病烟雾病的关联，为亚洲人群的遗传异质性提供了新证据，对临床识别非典型症状及精准治疗具有重要指导意义。

　　

在脑血管疾病的谱系中，烟雾病（Moyamoya disease）以其独特的"烟雾状"侧支血管闻名，这种进行性狭窄的颈内动脉病变在东亚人群中尤为常见。但令人困惑的是，部分成人患者会表现出非典型的非局灶性神经症状（TNAs），如难以解释的感觉异常，这给临床诊断带来巨大挑战。更复杂的是，虽然RNF213基因p.R4810K突变已被确认为东亚人群的主要遗传风险因素，但越来越多的证据表明，其他罕见变异可能在不同种族中扮演重要角色。

印度加尔各答神经科学研究所（Institute of Neurosciences, Kolkata）的Ritwick Mondal团队在《Neurogenetics》发表了一项突破性病例研究。他们发现一名48岁印度女性患者，携带全球数据库极其罕见的RNF213基因Thr554Ile变异（rs766831703），表现为反复双侧上肢感觉异常和短暂性脑缺血发作（TIA）。通过多模态影像和基因检测，研究人员不仅揭示了这种非典型症状背后的血管代偿机制，更首次建立了该变异与烟雾病的关联，为理解成人发病型疾病的遗传基础开辟了新视角。

研究团队采用了几项关键技术：数字减影血管造影（DSA）确认双侧颈内动脉（ICA）狭窄和特征性侧支循环；全外显子组测序（使用Illumina NovaSeq 6000平台）鉴定RNF213变异；以及双侧颞浅动脉-大脑中动脉（STA-MCA）搭桥术实现血运重建。

病例特征
患者为中年印度女性，合并2型糖尿病和高血压，主诉间歇性双侧上肢感觉异常。DSA显示双侧颈内动脉床突上段狭窄（右侧更显著），伴典型的"烟雾状"侧支血管形成（Suzuki III期）。影像学特征包括：右侧ICA血流显著减少，左侧通过后循环部分代偿，以及软脑膜吻合支形成。

遗传分析
基因检测发现RNF213基因c.1661 C>T（p.Thr554Ile）杂合变异。该变异虽被部分生物信息学工具预测为良性，但位于高度保守区域（保守评分0.9），且与已知致病热点p.R4810K位于不同结构域。值得注意的是，这是该变异首次被报道与烟雾病相关。

治疗与预后
患者接受双侧STA-MCA搭桥术后，随访24个月无卒中复发，改良Rankin量表（mRS）评分从3分改善至1分，证实血运重建对成人患者的长期获益。

这项研究具有多重重要意义：首次报道RNF213基因Thr554Ile变异与烟雾病的关联，拓展了该疾病的基因型-表型谱系；强调非典型神经症状可能是成人烟雾病的重要预警信号；证实即使是非热点变异，也可能通过影响RNF213蛋白（一种含环指结构域的泛素连接酶）的功能导致疾病。研究结果对临床实践提出新启示：对表现为TNAs的成人患者，尤其合并血管危险因素的女性，应考虑烟雾病可能性并进行血管评估；基因检测有助于发现非典型病例；早期血运重建可显著改善预后。这些发现为理解烟雾病的分子机制和个体化治疗提供了新思路。