IRE1α-XBP1通路药理学抑制通过调控铁死亡改善SAMP8小鼠衰老性肌少症

本研究针对老年性肌少症（sarcopenia）这一导致肌肉质量下降和功能障碍的临床综合征，探索了内质网应激关键通路IRE1α-XBP1在铁死亡（ferroptosis）调控中的作用机制。研究人员通过构建SAMP8衰老模型，结合4μ8c抑制剂干预实验，发现抑制该通路可显著改善肌肉病理特征，减轻铁死亡相关损伤。这项研究为衰老相关肌肉退行性病变提供了新的治疗靶点。

　　

在探索衰老性肌少症发病机制的过程中，科学家们将目光聚焦于内质网应激关键传感器IRE1α及其下游转录因子XBP1组成的信号通路。使用快速衰老的SAMP8小鼠模型，研究团队观察到骨骼肌组织中IRE1α-XBP1通路异常激活，伴随铁死亡标志物4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平升高。

通过特异性RNase抑制剂4μ8c进行药理学干预后，老年小鼠的肌肉功能得到显著改善。组织学分析显示，经HE染色和天狼星红染色的肌肉纤维横截面积（CSA）增加，流式细胞术检测到活性氧（ROS）水平下降。在D-半乳糖（D-gal）诱导的C2C12肌管细胞模型中，抑制IRE1α-XBP1通路同样表现出抗铁死亡作用，而铁死亡诱导剂可逆转这种保护效应。

Western blot和RT-qPCR数据进一步揭示，该通路调控涉及铁代谢相关基因表达改变和氧化应激指标变化。这些发现不仅阐明IRE1α-XBP1通过铁死亡途径参与肌少症发生的新机制，更为开发靶向干预策略提供了理论依据。