基于机器学习-QSAR模型的酸性神经酰胺酶(ASAH1)抑制剂预测与结构优化在胶质母细胞瘤治疗中的创新研究

为解决胶质母细胞瘤治疗中酸性神经酰胺酶(ASAH1)抑制剂存在的稳定性差和毒性问题，研究人员采用创新的机器学习-定量构效关系(ML-QSAR)方法，通过筛选103种抑制剂和431个3D描述符，开发出预测性能优异的调优极端随机树模型(R2=0.867)。研究发现RDF20s等关键药效特征，并虚拟筛选出77个候选化合物，其中N-己基水杨酰胺展现出优于卡莫氟的结合自由能(BFE)和药代特性，为ASHA1靶向治疗提供了新策略。

　　

在胶质母细胞瘤治疗领域，调控神经酰胺代谢的关键酶——酸性神经酰胺酶(ASAH1)已成为热门靶点。虽然现有抑制剂卡莫氟(carmofur)能通过升高神经酰胺水平诱导肿瘤细胞凋亡，但其临床应用受限于稳定性和毒性问题。这项研究突破性地构建了机器学习驱动的定量构效关系(ML-QSAR)模型，从ChEMBL数据库精选103个抑制剂并提取431个三维分子描述符进行训练。经过多算法比较，调优后的极端随机树回归器(ETR)表现最为亮眼，预测指标R²达0.867，留一法(Q²(LOO))和留多法(Q²(LMO))验证显示超过75%化合物预测准确。

通过描述符消融实验和SHAP值分析，研究团队锁定了径向分布函数20s(RDF20s)、差分极性表面积(DPSA-1)等关键药效特征。基于此模型进行虚拟筛选时，N-己基水杨酰胺脱颖而出——其羰基能与ASHA1活性中心的Cys143残基形成关键相互作用，分子动力学模拟结合MM/PBSA方法计算显示其结合自由能(BFE)显著优于卡莫氟。更令人振奋的是，该化合物在ADME/T(吸收、分布、代谢、排泄/毒性)和药代动力学方面均展现优势。研究人员进一步通过SHAP分析指导结构优化，设计出系列具有开发潜力的新型类似物，为攻克胶质母细胞瘤提供了精准药物设计的新范式。