脑血管疾病老年患者中β-淀粉样蛋白（Aβ）与tau蛋白病理标志物对认知轨迹的影响：一项纵向队列研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）病理标志物（Aβ斑块和tau神经原纤维缠结）与脑血管疾病（CVD）共存的老年人群，通过分析美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）863例尸检数据，首次揭示了A+T+病理组合在CVD背景下可加速认知衰退（效应量d=0.34-0.46），但仅36%进展为痴呆，提示混合病理的认知损害阈值存在个体差异。该发现为AD与CVD的协同作用机制提供了临床病理学证据，对早期干预策略制定具有重要价值。

　　

随着年龄增长，阿尔茨海默病（AD）和脑血管疾病（CVD）如同潜伏的"双重杀手"，常常共同侵袭老年人大脑。尽管β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结被公认为AD的核心病理特征，但 autopsy（尸检）研究显示，80%的老年人脑中同时存在CVD痕迹。这种"混合病理"现象引发关键科学问题：当Aβ和tau遇上脑血管损伤，它们会如何联手加速认知衰退？现有研究多聚焦单一病理机制，且严格排除CVD患者，这与真实世界中老年人普遍存在的血管病变现状严重脱节。

为破解这一难题，澳大利亚莫纳什大学（Monash University）Turner脑与心理健康研究所的Emily Rosenich和Yen Ying Lim团队，利用美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据库，开展了一项历时10年、覆盖863例基线认知正常老年人的里程碑式研究。这项发表在《Alzheimer's Research》的成果首次揭示：在CVD背景下，Aβ与tau病理的共存会形成"毒性协同效应"，使认知衰退速度提升10倍，但令人意外的是，超过60%的A+T+患者直至死亡仍未发展为痴呆。这一发现颠覆了传统AD病理认知框架，为理解混合病理的临床异质性提供了新视角。

研究团队采用三大关键技术：1）基于尸检的CERAD（阿尔茨海默病注册联盟）神经炎斑分期和Braak tau分期划分Aβ/tau病理组；2）整合6种CVD尸检标志物（包括脑梗死、微梗死、动脉硬化等）构建血管负荷评分；3）采用反向时间线性混合模型（reverse-time linear mixed models）分析死前10年的认知轨迹，重点评估PACC（临床前阿尔茨海默病认知复合量表）、情景记忆和执行功能复合分数。

主要发现如下：
1. 病理分组特征
尸检显示47%受试者为A+T+，该组Braak分期（4.4±1.0）和CERAD评分（2.7±0.5）显著高于其他组（p<0.001）。值得注意的是，A-T+组平均年龄达89.8岁，且脑血管负荷评分最高（3.1±1.3），提示tau独立病理可能与衰老和血管损伤密切相关。

2. 临终前认知表现

A+T+组在所有认知测试中表现最差，与A-T-组相比差异达小效应量（d=0.23-0.24）。特别值得注意的是，A+T-与A-T+组认知表现无统计学差异，暗示单纯Aβ或tau异常在CVD背景下可能具有等效损害效应。

3. 临床转归差异
A+T+组痴呆诊断率（35.8%）是A-T-组的6.86倍（OR=6.86），但仍有37.3%保持认知正常。这种"病理-临床表现分离"现象提示，CVD可能降低脑组织对AD病理的耐受阈值，但个体保护因素（如认知储备）仍能延缓痴呆发生。

4. 认知衰退轨迹

纵向分析显示，A+T+组认知衰退速度显著快于其他组（p<0.001），尤其在PACC测试中差异最大（d=0.46）。敏感性分析排除痴呆患者后，这种差异依然存在（d=0.37），证实混合病理的损害作用独立于临床症状。

结论与启示
该研究首次系统阐释了CVD背景下AD生物标志物的动态损害模式：1）Aβ与tau病理存在"级联放大"效应，当两者共存时，认知衰退速度呈几何级增长；2）脑血管损伤可能通过血脑屏障破坏、白质缺血等途径，加速tau蛋白从内嗅皮层向新皮层的扩散；3）约三分之二A+T+个体未进展为痴呆，这为探索认知弹性机制提供了重要人群靶点。

这些发现具有重要临床价值：首先，提示老年认知评估需同时关注脑血管和AD生物标志物；其次，针对混合病理患者应制定联合干预策略（如同时控制血管风险和靶向Aβ）；最后，A+T+非痴呆人群可作为"天然抵抗者"，为开发神经保护剂提供独特研究模型。研究局限性在于未能区分CVD事件的时间效应，未来需结合神经影像开展前瞻性验证。这项研究为理解AD与CVD的复杂交互开辟了新道路，标志着老年神经退行性疾病研究进入"多病理整合"的新纪元。