活性氧通过调控CHOP/Akr1A1轴决定间充质干细胞成脂-成骨分化的命运

本研究揭示了活性氧(ROS)通过上调CHOP/Akr1A1信号通路调控人间充质干细胞(MSCs)分化命运的新机制。研究人员发现ROS通过激活内质网应激因子CHOP促进醛酮还原酶Akr1A1表达，进而抑制SIRT1/PGC-1α/TAZ通路，最终导致MSCs向脂肪细胞分化而非成骨细胞分化。该发现为代谢性和老年性骨质疏松的治疗提供了新靶点。

　　

骨骼健康与脂肪代谢的平衡是维持人体健康的重要基础，而随着年龄增长或代谢异常，这种平衡往往被打破——骨髓中脂肪组织异常堆积伴随骨质流失，最终导致骨质疏松。这种现象背后隐藏着一个关键科学问题：为何间充质干细胞(MSCs)会"弃骨从脂"？台湾基督教医院和国立中兴大学的研究团队在《Cell》发表的研究，揭示了活性氧(ROS)通过调控CHOP/Akr1A1分子轴决定干细胞命运的全新机制。

研究人员采用Wharton胶来源和骨髓来源的MSCs，通过基因沉默、过表达、染色质免疫沉淀(ChIP)和Seahorse能量代谢分析等技术，系统研究了ROS-CHOP-Akr1A1信号轴在干细胞分化中的作用。实验样本来自30-52岁男性捐赠者的脐带和骨髓组织，经伦理委员会批准后分离培养CD105阳性MSCs。

ROS/CHOP诱导Akr1A1表达调控谱系分化
研究发现，在成脂分化过程中，细胞内ROS水平显著升高，激活内质网应激转录因子CHOP的表达。通过染色质免疫沉淀证实，CHOP直接结合Akr1A1启动子区域(-59至-54bp)，促进其转录。相反，成骨分化时ROS和CHOP表达降低，导致Akr1A1表达下调。

Akr1A1通过SIRT1通路调控代谢重编程
基因操作实验显示，Akr1A1敲除使MSCs线粒体耗氧率(OCR)提高40%，糖酵解能力降低35%，同时上调SIRT1、PGC-1α和TAZ表达，促进成骨分化。而过表达Akr1A1则产生相反效果，使脂肪细胞标志物PPARγ表达增加2倍，成骨标志物RUNX2降低60%。

D-半乳糖模型验证病理机制
在D-半乳糖诱导的氧化应激模型中，BMSCs表现出CHOP和Akr1A1表达上调，伴随SA-β-Gal活性增强和线粒体功能受损。这种状态下，MSCs成脂分化能力提高3倍，而成骨分化能力下降50%。

该研究首次阐明ROS-CHOP-Akr1A1-SIRT1信号轴在MSCs命运决定中的核心作用：氧化应激通过上调CHOP促进Akr1A1表达，后者通过抑制SIRT1活性，阻断PGC-1α/TAZ通路，最终导致干细胞向脂肪细胞分化。这一发现不仅解释了老年性和代谢性骨质疏松中骨髓脂肪堆积的分子机制，更为开发靶向Akr1A1的小分子药物提供了理论依据。研究采用的Wharton胶和骨髓双模型系统，也证实该调控机制在不同来源MSCs中的普适性。