LAMA5通过纺锤体有丝分裂和Hedgehog信号通路促进高级别浆液性卵巢癌进展的机制研究

本研究针对高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)预后评估难题，通过多数据库分析和实验验证发现细胞外基质关键组分层粘连蛋白亚基α5(LAMA5)的异常高表达。研究人员采用TCGA/GEO数据库挖掘、免疫组化、siRNA干扰及Transwell实验，证实LAMA5通过激活纺锤体有丝分裂(Mitotic Spindle)和Hedgehog(Hh)信号通路促进肿瘤增殖迁移，为卵巢癌诊疗提供新靶点。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"隐形杀手"，其五年生存率长期停滞在44%左右，主要归因于晚期诊断和高复发率。尽管CA125是目前常用的标志物，但其特异性不足促使科学家不断寻找更可靠的分子靶点。上海奉贤区中心医院和江苏常州妇幼保健院的研究团队将目光投向细胞外基质(ECM)中的关键组分——层粘连蛋白亚基α5(LAMA5)，这项发表在《Journal of Ovarian Research》的研究揭示了LAMA5在高级别浆液性卵巢癌中的促癌机制。

研究人员采用多管齐下的技术路线：首先通过TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析，结合138例临床样本的免疫组化验证；随后选取OVCAR3和CAOV3细胞系，采用siRNA特异性敲低LAMA5表达；通过CCK-8、Transwell迁移和侵袭实验评估细胞功能变化；最后利用基因集富集分析(GSEA)探索潜在信号通路。

LAMA5在卵巢癌组织中表达升高
分析TCGA(428例)和GTEx(88例)数据库显示，卵巢癌组织LAMA5表达显著高于正常(P<0.0001)。免疫组化证实60%的浆液性癌样本呈高表达，而良性浆液性囊腺瘤仅6%(P<0.001)。值得注意的是，晚期(III/IV期)患者LAMA5高表达率达72.7%，显著高于早期(27.3%)(P=0.005)。

LAMA5促进肿瘤恶性行为
在OVCAR3细胞中，敲低LAMA5使48-96小时的增殖能力下降(P<0.05)，CAOV3细胞在72-96小时也出现显著抑制(P<0.001)。迁移实验显示，siLAMA5组的穿膜细胞数(OVCAR3:86±4/57±3 vs 276±5; CAOV3:156±4/86±3 vs 252±5)均显著减少(P<0.001)。侵袭实验同样证实LAMA5敲低后穿膜细胞数减少50%以上。

潜在分子机制探索
GSEA分析发现LAMA5高表达组在HALLMARK_MITOTIC_SPINDLE(P<0.001)和HALLMARK_HEDGEHOG_SIGNALING(P<0.01)通路显著富集。Western blot显示LAMA5调控上皮-间质转化(EMT)标志物E-Cadherin/N-Cadherin/Vimentin的表达变化。

这项研究首次系统阐明LAMA5通过纺锤体有丝分裂和Hedgehog信号通路促进卵巢癌进展的机制。临床相关性分析显示LAMA5表达与FIGO分期显著相关(P=0.014)，且高表达患者总生存期(P<0.0001)和无进展生存期(P<0.0001)更差。这些发现不仅为卵巢癌预后评估提供了新的分子标志物，更揭示了靶向ECM-肿瘤微环境互作的治疗潜力。特别是Hedgehog通路作为药物开发的热点靶区，为克服化疗耐药提供了新思路。未来研究可进一步探索LAMA5调控染色体不稳定性和肿瘤干细胞特性的具体机制，推动卵巢癌精准诊疗的发展。