利拉鲁肽通过调控TGF-β/Smad3信号通路抑制结直肠癌上皮-间质转化的机制研究

本研究针对结直肠癌（CRC）高转移性的临床难题，探讨了糖尿病治疗药物利拉鲁肽（Liraglutide）通过调控TGF-β/Smad3信号通路抑制上皮-间质转化（EMT）的作用机制。研究人员通过体外细胞实验和裸鼠模型证实，利拉鲁肽可剂量依赖性抑制CRC细胞增殖、迁移和侵袭，促进凋亡并诱导G1-S期阻滞，其作用与下调TGF-β/p-Smad3表达、逆转EMT标志物（E-cadherin↑/N-cadherin↓）密切相关。该发现为CRC治疗提供了新的药物重定位策略，发表于《Discover Oncology》。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌（CRC）作为发病率第三的恶性肿瘤，其转移复发是临床治疗的主要瓶颈。据统计，约20%患者初诊时已发生肝转移，术后两年复发率高达50%。这种困境源于CRC早期症状隐匿，且上皮-间质转化（EMT）过程驱动的侵袭性生长机制尚未完全阐明。现有研究表明，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在EMT调控中扮演双重角色——既是肿瘤抑制因子又可促进转移，但如何精准调控该通路成为关键科学问题。

针对这一挑战，鹰潭市人民医院普通外科的研究团队创新性地将目光投向糖尿病治疗药物利拉鲁肽。这种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂既往被证实具有多器官保护作用，但其抗肿瘤机制尤其在CRC中的调控网络仍存空白。研究人员通过系统的体外实验和体内验证，首次揭示利拉鲁肽可通过靶向TGF-β/Smad3信号轴阻断EMT进程，为代谢药物抗肿瘤应用提供了理论依据。相关成果发表于肿瘤学领域期刊《Discover Oncology》。

研究采用MTT法、流式细胞术、Transwell实验等核心技术，结合裸鼠异种移植模型，重点检测了利拉鲁肽对CRC细胞（LoVo/HCT116）生物学行为的影响。通过qPCR和Western blot分析TGF-β/Smad3通路关键分子及EMT标志物的表达变化，并采用TGF-β激动剂进行功能回复实验验证机制特异性。

Liraglutide inhibits the proliferation of CRC cells
实验显示10^-6 mol/L高浓度利拉鲁肽（Liraglutide-H）能显著抑制CRC细胞增殖（p<0.0001），克隆形成率下降50%以上。Western blot证实该作用伴随增殖标志物Ki67、PCNA表达下调，同时GLP-1受体（GLP-1R）表达上调，提示药物通过激活内源性受体发挥作用。

Liraglutide promotes the apoptosis of CRC cells
流式细胞检测显示Liraglutide-H组凋亡率增加2.3倍（p<0.05）。分子层面表现为促凋亡蛋白Bax、Cleaved caspase-3表达升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2降低，PARP-1剪切增加，证实其激活了经典凋亡通路。

Liraglutide enhances G1-S phase arrest
细胞周期分析发现Liraglutide-H使G1期细胞比例增加35%，伴随细胞周期蛋白Cyclin D1表达显著抑制（p<0.001），表明药物通过阻断G1-S期转换遏制肿瘤生长。

Liraglutide inhibited CRC cell migration and invasion
划痕实验显示Liraglutide-H组迁移能力降低62%（p<0.0001），Transwell显示侵袭细胞数减少70%。机制研究发现基质金属蛋白酶MMP-11表达显著下调，这可能是抑制转移的关键因素。

Activation of TGF-β reversed the regulatory effect
在机制探讨中，研究发现CRC细胞TGF-β表达较正常肠上皮细胞（NCM-460）升高3倍（p<0.001）。利拉鲁肽处理后TGF-β/p-Smad3水平下降，上皮标志物E-cadherin表达恢复，而间质标志物N-cadherin、Snail、Slug减少。当加入TGF-β激动剂后，这些效应被完全逆转（p<0.05），裸鼠实验中肿瘤体积增长重新加速，证实TGF-β/Smad3是利拉鲁肽作用的核心靶点。

该研究创新性地揭示了降糖药物利拉鲁肽的抗CRC作用机制：通过负调控TGF-β/Smad3信号通路，抑制EMT进程，从而阻断肿瘤转移的恶性生物学行为。这一发现不仅为CRC治疗提供了新型候选药物，更开辟了代谢调节剂抗肿瘤应用的转化医学视角。值得注意的是，研究证实利拉鲁肽对正常肠上皮细胞无显著影响，显示出良好的安全性特征，为其临床转化奠定基础。未来研究可进一步探索利拉鲁肽与现有化疗方案的协同效应，以及在不同分子分型CRC中的差异化响应规律。