循环代谢物与前列腺癌的因果之谜：双向孟德尔随机化研究揭示4-乙基苯硫酸酯的保护作用

前列腺癌(PCa)的代谢机制尚不明确。为解决循环代谢物与PCa的因果关联问题，中南大学等机构研究人员采用双向双样本孟德尔随机化(MR)方法，整合CLSA、KORA、TwinsUK和Oncoarray等多队列数据。研究发现4-乙基苯硫酸酯(4-EPS)显著降低PCa风险(OR 0.66, p=0.015)，而PCa升高高香草酸(HVA)和X-12627水平。该研究通过FDR校正和Bonferroni调整验证结果，为PCa的病因学、诊断标志物开发及治疗靶点提供全新遗传证据。

　　

前列腺癌的代谢密码：遗传学破解病因与诊断新靶点

前列腺癌(PCa)作为全球男性最高发的恶性肿瘤之一，其发生与代谢重编程密切相关。尽管已知糖酵解、谷氨酰胺代谢等通路在PCa进展中发挥关键作用，循环代谢物是否直接参与PCa发病仍是未解之谜。传统观察性研究难以排除混杂因素干扰，而代谢组学分析虽发现磷脂酰胆碱(PS[16:0/20:2])、肉碱[C14:0]等潜在生物标志物，却无法确立因果链。这一知识缺口严重阻碍了精准诊疗策略的开发。

针对这一挑战，中南大学湘雅二医院健康管理中心邓永宏团队联合湖南中医药高等专科学校吕静，采用双向双样本孟德尔随机化(MR) 这一"遗传自然随机试验"方法展开攻坚。研究整合三大代谢物数据库（加拿大老龄化纵向研究CLSA、德国奥格斯堡KORA队列、英国TwinsUK）和万人级PCa基因组数据（Oncoarray与UK Biobank），通过遗传工具变量(IV)模拟代谢物水平变化，首次系统解析代谢物与PCa的因果网络。

核心技术方法

研究团队基于STROBE-MR框架，按三大步骤推进：

1. 遗传工具筛选：从1409种代谢物中筛选4068个IV（平均F值111.25），确保工具强度；
2. 双向MR分析：正向以代谢物为暴露、PCa为结局，反向反之，采用逆方差加权(IVW)、加权中位数和MR-Egger法计算因果效应；
3. 鲁棒性验证：通过Cochrane's Q检验异质性、MR-PRESSO剔除离群值、留一法(LOO)排除单SNP驱动，并以Steiger检验规避反向因果，最后用LDlink排查年龄/肥胖等12项混杂因素。

突破性结果全景

1. 代谢物→PCa：保护性因子锁定
在FDR校正的代谢通路分析中，4-乙基苯硫酸酯(4-EPS)展现出最稳定的保护效应。剔除16个混杂相关SNP后，遗传预测的4-EPS每升高1单位，PCa风险降低34%（IVW-OR 0.66, 95% CI 0.47-0.92, p=0.015），且通过Bonferroni多重检验（p<0.05）。该分子作为酪氨酸衍生物，此前仅见于神经系统研究，本次首次揭示其通过"肠-前列腺轴"可能介导菌群调控PCa的新机制。另一候选物N⁶-氨甲酰苏氨酰腺苷(N6CA)虽显示风险降低趋势(OR 0.61, p=0.054)，但因IV数量不足未达显著。

2. PCa→代谢物：诊断标志物浮现
反向MR分析发现，PCa显著驱动两种代谢物升高：

• 高香草酸(HVA)：多巴胺主要代谢物，PCa遗传风险每增加1单位则HVA上升7%（OR 1.07, p=5.49×10^-5），印证了多巴胺通路抑制PCa干细胞的新理论；
• X-12⁶27：未知功能分子，PCa致其水平升高3%（OR 1.03, p=7.54×10^-5），可能成为新型诊断靶标。

3. 敏感性验证堡垒
所有关键结果均通过三重验证：

• 异质性检验（Cochrane's Q的p>0.05）
• 多效性检验（MR-Egger截距p>0.05）
• 离群值剔除（MR-PRESSO校正后因果方向不变）
  尤其4-EPS在LOO分析中未出现单SNP主导效应，而Steiger检验明确其因果方向为"代谢物→PCa"。

重塑PCa诊疗范式

本研究通过遗传流行病学精密推演，构建了"代谢物-PCa"双向因果图谱：

1. 病因学突破：4-EPS作为首个经MR验证的PCa保护性代谢物，其合成路径中酪氨酸氨裂解酶、硫酸转移酶等或成干预新靶点；
2. 诊断双星：HVA与X-12⁶27构成PCa诱导的代谢指纹，为液体活检提供新组合；
3. 方法学革新：建立混杂因子剔除标准流程（如前列腺炎、糖尿病等12项干扰控制），为代谢物MR研究设立金标准。

当然，欧洲人群限制、缺乏PCa分期数据等仍是遗留问题。但正如作者在《Discover Oncology》展望所言：当4-EPS的分子机制在肠菌-宿主对话中揭晓之时，前列腺癌防治或将迎来"代谢疫苗"新时代。