电离辐射介导的树突状细胞成熟加剧骨髓间充质干细胞炎症反应并抑制放射性颌骨损伤中的成骨作用

本研究针对头颈癌放疗后常见的放射性颌骨损伤（ORNJ），揭示了电离辐射（IR）通过激活NF-κB通路促使树突状细胞（DCs）成熟并释放促炎因子，进而抑制骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化、促进脂肪化的新机制。上海交通大学医学院附属第九人民医院团队通过构建大鼠ORNJ模型，结合体外实验证明维生素D3诱导的耐受性DCs（tolDCs）可逆转辐射损伤，局部移植tolDCs显著促进颌骨缺损修复。该研究发表于《Stem Cell Research》，为ORNJ提供了靶向DC的免疫治疗新策略。

　　

头颈癌放疗患者中，高达30%会遭遇放射性颌骨损伤（ORNJ），这种并发症以骨坏死、疼痛和感染为特征，严重影响生活质量。传统治疗手段有限，而近年兴起的骨免疫学理论提示，免疫细胞与骨骼系统的"对话"可能是关键突破口。其中，树突状细胞（DCs）作为免疫系统的"哨兵"，在组织修复和骨稳态中扮演双重角色，但其在ORNJ中的作用机制尚属空白。

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科的研究团队在《Stem Cell Research》发表的研究，首次系统揭示了DCs在ORNJ中的"双刃剑"效应。研究人员通过构建20Gy X射线照射联合拔牙的大鼠ORNJ模型，发现辐射会招募大量CD11c⁺CD86⁺的成熟DCs浸润颌骨骨髓，同时伴随颈淋巴结中DCs数量激增和CD4⁺ T细胞活化。这种免疫微环境的重编程，与临床观察到的骨再生障碍和骨髓脂肪化高度吻合。

为解析机制，团队采用四大关键技术：1）建立梯度辐射（0-16Gy）的骨髓源DCs（BMDCs）培养体系；2）通过流式细胞术和ELISA分析DCs表型及细胞因子分泌；3）建立DCs条件培养基（CM）与BMSCs共培养系统，结合RNA测序分析细胞互作；4）开发维生素D_{3诱导的耐受性DCs（tolDCs）凝胶局部移植治疗方案。}

DCs的辐射响应机制
研究发现8Gy辐射通过NF-κB而非JAK-STAT通路激活DCs：磷酸化的P65、IKKα/β和IκBα水平显著升高（p<0.001），促使DCs高表达MHCII和共刺激分子（CD86⁺细胞增加3.2倍）。当联合LPS模拟感染时，这些DCs分泌TNF-α增加2.1倍，但抗炎因子IL-10降低62%，形成促炎表型。

BMSCs的功能失衡
RNA-seq显示，辐射DCs的CM使BMSCs中炎症相关基因（IL1β、CXCL2等）上调，而ECM（细胞外基质）和Wnt通路基因下调。功能实验证实：1）氧化应激（ROS增加2.8倍）抑制BMSCs迁移（伤口愈合率下降45%）；2）成骨标志物RUNX2和OCN蛋白减少50%-70%，ALP活性降低60%；3）脂肪生成基因PPARγ表达升高3.1倍，油红O染色阳性面积增加2.3倍。

tolDCs的治疗潜力
VitD_{3诱导的tolDCs表现出辐射抵抗特性：即使接受8Gy照射，其NF-κB活化程度仅为普通DCs的30%，且维持高分泌TGF-β（156pg/mL vs 89pg/mL）。将1×10⁶个tolDCs封装于甲基丙烯酰化明胶（GelMA）移植至大鼠颌骨缺损处，9周后micro-CT显示：治疗组骨体积分数（BV/TV）达38.7%，显著高于单纯辐射组（22.9%），且新生骨出现血管化骨髓腔，而对照组仅见纤维包裹的死骨碎片。}

这项研究首次阐明DCs通过"NF-κB-炎症因子-氧化应激"轴破坏BMSCs骨脂平衡的分子机制，突破了传统"辐射直接杀伤"的认知框架。临床转化方面，局部移植tolDCs的方案具有三大优势：1）避免全身免疫抑制；2）GelMA提供仿生微环境；3）VitD_{3诱导工艺易于标准化。该成果为ORNJ的免疫靶向治疗提供了理论依据和转化路径，同时为其他辐射相关骨疾病（如骨盆坏死）的治疗策略开辟新思路。}