免疫检查点抑制剂联合治疗晚期黑色素瘤的安全性差异：基于FAERS数据库的NIVO-IPI与NIVO-RELA药物警戒学研究

本研究针对晚期黑色素瘤治疗中两种免疫检查点抑制剂（ICIs）联合方案——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO-IPI）与纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（NIVO-RELA）的安全性差异展开。研究人员通过FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库进行不成比例分析，发现NIVO-IPI更易引发胃肠道、内分泌及肝胆毒性，而NIVO-RELA心脏特异性风险更高。该研究为临床治疗方案选择提供了重要安全性依据。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其治疗一直是肿瘤学领域的重大挑战。随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现，晚期黑色素瘤的治疗格局发生了革命性变化。然而，不同ICI联合方案带来的安全性差异却成为临床决策的痛点——医生们面临着一个关键问题：如何在疗效和毒性之间取得最佳平衡？

这一问题在两种重要联合方案中尤为突出。2015年获批的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Nivolumab plus ipilimumab, NIVO-IPI）虽然疗效显著，但高达60%的3-4级免疫相关不良事件（irAEs）发生率令人望而生畏。而2022年新获批的纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（Nivolumab plus relatlimab, NIVO-RELA）虽然毒性较低，但其安全性特征尚未完全阐明。临床前研究表明，CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）和LAG-3抑制剂（瑞拉利单抗）作用于不同的免疫检查点通路，理论上会导致不同的毒性谱，但缺乏真实世界的大规模安全性数据验证。

为解决这一关键问题，研究人员开展了一项基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的大规模药物警戒学研究。该研究创新性地采用不成比例分析方法，比较了2015年第四季度至2024年第四季度期间7482例NIVO-IPI和185例NIVO-RELA治疗相关不良事件报告。通过计算报告比值比（ROR）和信息成分（IC）等指标，系统评估了两种方案的安全性差异。

研究方法上，研究团队首先对FAERS数据库进行了严格的数据清洗，包括去重、病例筛选和MedDRA术语编码。主要采用不成比例分析方法，计算ROR和IC值及其95%置信区间（95% CI），并设置病例数≥3作为信号检测阈值。同时分析了不良事件发生时间（TTO），采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异。

研究结果部分揭示了两种方案的显著安全性差异：

临床基线特征
数据显示，NIVO-IPI组不良事件报告量是NIVO-RELA组的40倍（7482 vs 185例），主要反映了两者上市时间的差异。值得注意的是，NIVO-IPI组死亡率更高（18.59% vs 13.51%），提示其毒性可能更严重。

不成比例分析
在系统器官分类（SOC）层面，NIVO-IPI显示出更广泛的多器官毒性信号，包括：

• 胃肠道疾病（ROR=1.39）
• 内分泌疾病（ROR=3.10）
• 肝胆疾病（ROR=2.32）
• 代谢和营养紊乱（ROR=1.44）
• 呼吸系统疾病（ROR=1.18）

而NIVO-RELA则表现出显著的心脏疾病（ROR=2.84）和血管疾病（ROR=2.04）风险。在优选术语（PT）层面，NIVO-IPI最常见的毒性是结肠炎、垂体炎和肝炎，而NIVO-RELA则以心肌炎、肌钙蛋白升高和重症肌无力为特征性毒性。

发生时间分析
约80%的不良事件发生在治疗开始后3个月内。NIVO-IPI组中位发生时间为42天（IQR 18-91天），NIVO-RELA组为57天（IQR 18-89天），但差异无统计学意义（p=0.66）。

研究结论强调，NIVO-IPI和NIVO-RELA展现出截然不同的安全性特征：前者带来更广泛的免疫相关毒性，后者则主要表现为心脏特异性风险。这一发现具有重要的临床指导价值——治疗选择应基于个体化风险评估，对NIVO-IPI患者需重点监测肝功能和内分泌指标，而NIVO-RELA患者则应定期进行心脏评估。

该研究的创新性在于首次通过真实世界大数据系统比较了两种ICI联合方案的安全性差异，弥补了临床试验样本量有限、随访时间短的不足。特别是发现了NIVO-RELA的心脏毒性信号，这一发现在其关键临床试验RELATIVITY-047中并未充分体现。研究结果直接影响了临床实践，为NCCN指南推荐的治疗方案选择提供了重要安全性依据。

值得注意的是，研究也存在一定局限性，包括FAERS数据的自发报告性质导致的偏倚、NIVO-RELA样本量较小、以及缺乏详细的临床背景信息等。未来需要通过更大规模的前瞻性研究验证这些发现，并进一步探索毒性发生的分子机制。