褪黑素通过抑制铁死亡通路缓解亚硫酸钠诱导的小鼠骨质疏松症

本研究揭示了亚硫酸钠(SS)通过激活铁死亡(ferroptosis)导致骨质疏松的新机制，并首次证实褪黑素(MT)可通过调控GPX4/SLC7A11通路改善骨丢失。研究人员通过小鼠模型和MC3T3细胞实验，发现SS暴露会降低骨量(BV/TV)、破坏骨小梁结构，同时伴随ROS升高和GSH耗竭；而MT能逆转这些效应，为食品添加剂相关骨病提供新型治疗策略。

　　

在现代食品工业中，亚硫酸钠(SS)作为广泛使用的防腐剂，其安全性一直存在争议。虽然它能有效抑制霉菌生长，但过量摄入与哮喘、肝损伤等多种健康问题相关。更令人担忧的是，全球每年超过900万例骨质疏松性骨折中，饮食因素的作用长期被忽视。面对这一科学盲区，青岛大学附属医院骨科和健康与康复科学大学的研究团队在《Apoptosis》发表突破性研究，首次揭示SS通过激活铁死亡导致骨丢失的分子机制，并发现褪黑素这一天然激素的治疗潜力。

研究采用40天SS灌胃小鼠模型和MC3T3-E1成骨细胞体系，结合micro-CT扫描、转录组测序、铁死亡标志物检测（C11-BODIPY脂质过氧化探针、FerroOrange铁离子检测）等技术。通过ALP/ARS染色评估成骨分化能力，WB/qPCR分析GPX4、SLC7A11等关键蛋白表达，并利用MT进行药物干预实验。

钠亚硫酸盐暴露导致小鼠骨量丢失
通过17.2 mg/kg SS持续处理40天，micro-CT显示小鼠股骨远端骨体积分数(BV/TV)下降23.7%，骨小梁数量(Tb.N)减少而分离度(Tb.Sp)增加。HE染色证实骨小梁结构破坏，IHC显示成骨标志物Col-1表达降低，提示SS直接损害成骨功能。

SS通过铁死亡途径抑制MC3T3细胞成骨分化
转录组测序发现205个差异基因中，铁死亡通路显著富集。2 mM SS处理24小时后，细胞出现典型铁死亡特征：GPX4蛋白表达降低51%，脂质过氧化水平升高3.2倍，同时伴随Fe²⁺蓄积。ALP染色面积减少67%，OCN基因表达下调证实成骨能力受损。

褪黑素通过双重机制挽救骨丢失
在机制上，MT（50 mg/kg）使小鼠血清GSH水平恢复至对照组85%，同时将股骨GPX4蛋白表达提升2.1倍。细胞实验中，100μM MT预处理可使SS诱导的ROS降低62%，并挽救70%的矿化结节形成能力。值得注意的是，MT不仅能直接清除自由基，还通过上调SLC7A11（调控谷胱甘肽合成的关键转运体）重建抗氧化防御体系。

这项研究首次建立"SS-铁死亡-骨质疏松"的病理链条，为食品添加剂安全评估提供新视角。临床转化方面，相比现有抗骨吸收药物，褪黑素具有天然无毒、多靶点调控的优势，其抑制铁死亡的能力为治疗糖皮质激素性骨坏死等疾病开辟新思路。团队特别指出，SS在酱油、干果等食品中的广泛存在提示需重新审视其安全剂量，而夜间服用MT可能成为预防骨量流失的简便干预措施。

（注：全文数据均来自原文Fig1-6及补充图表，所有剂量和时间参数严格遵循实验设计）