小分子化合物UCM05通过靶向病毒糖蛋白和脂肪酸合成酶抑制HSV-2感染并增强抗病毒免疫

为解决单纯疱疹病毒2型(HSV-2)耐药株流行和现有疗法局限性问题，南方医科大学团队开展UCM05抗病毒机制研究。该化合物通过靶向病毒糖蛋白gB/gD破坏包膜完整性，抑制脂肪酸合成酶(FASN)通路，同时激活I型干扰素(IFN-I)免疫应答，显著降低HSV-2野生株/耐药株及HIV-1/HSV-2共感染模型的病毒载量，为多机制抗病毒药物开发提供新策略。

　　

单纯疱疹病毒2型(HSV-2)是全球范围内导致生殖器疱疹的主要病原体，更可引发新生儿感染和增加HIV易感性。随着阿昔洛韦(ACV)耐药株的出现和疫苗研发困境，开发新型抗HSV-2药物迫在眉睫。现有替代药物如西多福韦具有显著肾毒性，而病毒对靶向DNA聚合酶的传统疗法易产生耐药突变，这促使科学家寻找作用于新靶点的治疗方案。

南方医科大学皮肤病医院的研究团队在《Virology Journal》发表的研究中，发现抗癌/抗菌化合物UCM05具有广谱抗病毒活性。该小分子通过三重作用机制——直接破坏病毒包膜、抑制脂肪酸代谢和调节宿主免疫——有效对抗HSV-2野生株、ACV耐药株及HSV-1/HIV-1共感染，动物实验显示其可提高感染小鼠生存率至83%（对照组0%），阴道组织病毒载量降低2个数量级。

研究采用斑块实验评估抗病毒效力，结合透射电镜观察包膜破坏；通过分子对接分析UCM05与gB/gD（结合能-10.3 kcal/mol）的相互作用；采用siRNA敲低和油酸拯救实验验证FASN通路作用；利用Poly(dA:dT)刺激模型区分免疫调节与直接抗病毒效应。

UCM05有效抑制HSV-2感染且细胞毒性低
体外实验显示UCM05对四类细胞的CC₅₀为32.58-88.88μM，抗HSV-2的IC₅₀仅1.57-3.67μM（治疗指数>20）。对ACV耐药株的抑制效果显著优于ACV（Hela细胞IC₅₀ 1.03μM vs 73.09μM），Western blot显示其浓度依赖性降低gD蛋白表达。

多阶段抑制HSV-2生命周期
时间进程实验证实UCM05在病毒预处理（灭活率71.4%）、穿入阶段（抑制率68%）和复制期（VP16核转位减少）均有效。电镜显示其破坏病毒包膜完整性，分子对接揭示其与gB（结合能-10.1 kcal/mol）、gD（-10.3 kcal/mol）的氢键和疏水相互作用。

靶向脂肪酸合成通路
基因集富集分析(GSEA)显示HSV-2感染下调脂代谢基因（SCD1、ACC1）。UCM05逆转病毒诱导的FASN/SREBP1蛋白下降，siRNA敲低FASN使病毒载量降低40%，添加油酸(OA)可减弱UCM05效果，证实脂代谢对病毒复制的必要性。

双重免疫调节功能
在Poly(dA:dT)刺激模型中，UCM05上调IFN-β（4.1倍）和ISGs（ISG15 3.2倍），但HSV-2感染时不引发细胞因子风暴（IL-6降低57%）。小鼠实验显示其显著降低血清TNF-α水平（P<0.01）。

广谱抗病毒活性
对HIV-1_SF162的抑制率达72%（20μM），共感染模型中HSV-2滴度下降90%，对HSV-1的IC₅₀为2.8μM。

该研究首次揭示UCM05通过"三位一体"机制——物理破坏包膜（靶向gB/gD）、代谢干预（抑制FASN）和免疫激活（增强IFN-I但不引发炎症风暴）实现广谱抗病毒效果。其独特的多靶点作用规避了传统抗病毒药的耐药性问题，尤其对临床棘手的ACV耐药株和HIV-1/HSV-2共感染展现优势，为开发"宿主-病毒"双靶向药物提供了新范式。研究涉及的脂肪酸代谢与病毒复制关系，也为其他包膜病毒（如HCV、SARS-CoV-2）的治疗策略提供了理论参考。