基于树状大分子-透明质酸功能化PLGA纳米粒的替莫唑胺靶向递送系统：突破胶质母细胞瘤血脑屏障的新型纳米治疗策略

针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗中血脑屏障(BBB)穿透难和肿瘤异质性导致的替莫唑胺(TMZ)疗效受限问题，研究人员开发了PAMAM树状大分子(PD)和透明质酸(HA)共修饰的PLGA纳米粒(PNP-TMZ@HA-PD)。该纳米系统具有pH敏感释药特性(95.5%@pH5.5)、高载药量(91.66%)及CD44受体靶向能力，体外实验显示其IC50降至4.98μg/mL，显著增强细胞摄取和凋亡诱导，为GBM靶向治疗提供创新解决方案。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤类型，其治疗面临两大"天堑"：血脑屏障(BBB)形成的天然药效屏障和肿瘤固有的高度异质性。尽管手术切除联合替莫唑胺(TMZ)化疗是当前标准方案，但TMZ的BBB透过率不足5%，且肿瘤微环境的酸性特征进一步削弱药物活性。如何让药物"翻越"BBB并精准识别肿瘤细胞，成为攻克GBM的关键科学难题。

印度医学研究委员会(ICMR)资助的研究团队创新性地将纳米技术与分子靶向策略相结合，设计出具有"三重智能"特性的纳米递送系统：以生物可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为药物载体，维生素E作为稳定剂，通过优化纳米沉淀法制备粒径约100 nm的TMZ负载纳米粒(PNP-TMZ)，再通过碳二亚胺化学偶联技术先后修饰第4代聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM dendrimer, PD)和透明质酸(HA)，最终获得PNP-TMZ@HA-PD复合纳米系统。该研究发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，为GBM治疗提供了突破性解决方案。

研究团队采用四大关键技术：1) 通过溶剂置换法优化PLGA纳米粒制备参数；2) 采用EDC/NHS化学实现PD和HA的逐层偶联；3) 利用差示扫描量热法证实TMZ的无定形化；4) 基于U-87 MG细胞模型评估CD44受体介导的靶向效率。实验设计系统考察了有机相组成、稳定剂浓度等12项工艺参数对纳米粒特性的影响。

【材料与方法】部分显示，研究人员通过响应面法优化获得最佳配方：PLGA浓度10 mg/mL，维生素E含量0.5%，水相/有机相体积比5:1。动态光散射测定显示纳米粒具有理想的单分散性(PDI<0.15)，zeta电位-20 mV确保体系稳定性。HA修饰使纳米粒表面CD44结合位点增加3倍。

【结果】部分揭示：1) 载药特性：优化后的纳米粒载药率达91.66%，TMZ以无定形状态分散于PLGA基质中；2) 释药行为：在pH5.5的肿瘤微环境中，72小时累积释药量达95.5%，显著高于生理pH条件下的65%；3) 靶向效率：流式细胞术显示HA修饰使U-87 MG细胞摄取量提升4.8倍；4) 药效学：MTT法证实纳米制剂IC₅₀(4.98 μg/mL)较游离TMZ降低58%，ROS生成和凋亡率分别提高3.2倍和2.7倍。

【结论】部分强调：该研究首次实现TMZ纳米制剂的"三位一体"功能化——PD增强BBB穿透、HA介导CD44靶向、PLGA保证缓释效果。体外实验证实该体系能突破传统化疗药物的递送瓶颈，其pH响应特性完美契合GBM微环境特征。通讯作者Srinivas Mutalik指出，这种模块化设计策略可扩展应用于其他中枢神经系统疾病治疗，目前已申请三项印度政府资助进行临床前评估。

这项研究的创新价值体现在三方面：1) 工艺创新：维生素E稳定化技术解决PLGA纳米粒聚集难题；2) 设计创新：PD-HA协同作用实现"穿透-识别"双功能；3) 理论创新：首次阐明TMZ纳米制剂在GBM细胞中的ROS-凋亡级联效应。正如审稿专家评价，该工作"为脑肿瘤靶向治疗提供了可工业化的技术模板"，其转化潜力值得期待。