Myc基因适度过表达通过促进心肌细胞增生改善小鼠心肌梗死后的心脏功能恢复

本研究针对成年哺乳动物心脏再生能力缺失这一临床难题，发现适度过表达Myc基因可通过促进心肌细胞增生而非肥大来改善缺血性损伤后的心脏修复。西班牙国家心血管研究中心（CNIC）团队通过特异性过表达野生型Myc的转基因小鼠模型证实，该调控能显著增加单核二倍体心肌细胞比例，增强DNA合成但不增加倍性，最终实现瘢痕减小和心功能改善。这项发表于《Communications Biology》的研究为心血管再生治疗提供了新靶点。

　　

在心血管疾病领域，心肌梗死后的心脏修复始终是难以逾越的科学高峰。成年哺乳动物心脏一旦遭受缺血损伤，便会不可逆地走向心力衰竭——这个全球致死率最高的疾病每年吞噬数百万生命。与斑马鱼等低等动物不同，哺乳动物心肌细胞在出生后迅速退出细胞周期，并通过双核化（binucleation）和倍性增加（polyploidy）完成终末分化，这种进化选择虽然保障了心脏泵血效率，却彻底关闭了再生之门。尤其令人沮丧的是，人类心脏每年仅更新约1%的心肌细胞，这种蜗牛般的再生速度根本无法应对心肌梗死造成的细胞大规模死亡。

西班牙国家心血管研究中心（CNIC）的Cristina Villa del Campo团队独辟蹊径，将目光投向原癌基因Myc——这个在胚胎发育中调控细胞增殖的关键转录因子。研究人员构建了心肌细胞特异性过表达野生型Myc的转基因小鼠（MHC-Cre⁺/Rosa26^MYC），通过左前降支动脉永久结扎（LAD ligation）建立心肌梗死模型，结合超声心动图、组织学和单细胞分析等技术，系统评估了Myc过表达对心脏修复的影响。这项突破性研究发表于《Communications Biology》，为心血管再生治疗提供了全新思路。

研究团队运用了四项关键技术：1）通过Cre-loxP系统实现心肌细胞特异性Myc过表达；2）新生期（P7）和成年期（8-12周）小鼠LAD结扎手术建立心肌梗死模型；3）长达21天的BrdU标记追踪DNA合成；4）基于共聚焦显微镜的三维核体积测量（nuclear volumetry）技术定量细胞倍性。这些方法有机结合，为解析Myc调控心脏再生的细胞学机制提供了多维证据。

Myc适度过表达促进心肌细胞周期活性但不增加倍性
通过比较野生型与1/2个Myc等位基因过表达小鼠发现，P28心肌细胞磷酸化组蛋白H3（PH3）阳性率增加5倍，成年心肌细胞的BrdU掺入率显著提升。核体积测量显示，这种DNA合成增强并未导致多倍体化（polyploidization），单核与双核心肌细胞的核体积反而呈现减小趋势，证实Myc主要促进二倍体心肌细胞增殖。

Myc改善非再生期心脏对缺血损伤的反应
P7心肌梗死后21天，Myc过表达心脏瘢痕面积减少38%，射血分数（EF）提高15个百分点。组织学分析显示，过表达组心肌细胞横截面积分布左移，心脏重量/体重比增加但单个心肌细胞体积减小，呈现典型的增生（hyperplasia）而非肥大（hypertrophy）表型。

成年心脏中Myc持续发挥保护作用
成年小鼠LAD结扎60天后，2MYC组瘢痕面积减少29%，EF改善趋势明显。值得注意的是，Myc过表达显著抑制了损伤诱导的心肌细胞肥大，其横截面积始终小于野生型对照组。

Myc激活单核心肌细胞自我更新并促进新生双核细胞形成
核型分析揭示，Myc过表达使稳态心脏中单核心肌细胞比例从12%增至18%。损伤后，野生型心脏的单核细胞通过BrdU掺入率提升1.6倍实现有限增殖，而Myc过表达心脏的双核细胞BrdU⁺比例激增3.6倍，占全部增殖细胞的73%。这表明Myc不仅促进单核二倍体细胞增殖，更激活了其向功能成熟的双核细胞分化路径。

这项研究颠覆了传统认知：不同于既往报道的Myc强制表达引起病理性肥大，适度过表达野生型Myc能重塑心肌细胞增殖与分化平衡。其机制在于Myc一方面维持单核二倍体细胞的"干细胞样"增殖能力，另一方面促进这些细胞有序分化为功能性的双核细胞——这种双重调控完美模拟了心脏发育期的再生模式。尤其值得注意的是，Myc过表达心脏在损伤后呈现"细胞竞争"（cell competition）现象，新生心肌细胞逐步替换损伤区域，这种内源性修复策略为临床转化提供了安全边际。

研究人员特别强调，该模型中Myc表达水平经过精确调控（通过ROSA26基因座实现生理范围内过表达），这可能是避免致癌风险的关键。相比基因治疗，未来或可开发小分子药物精细调控Myc活性，从而激活成年心脏的再生潜能。这项研究不仅为心力衰竭治疗开辟了新途径，更深化了对器官再生中细胞增殖与分化调控的理解，具有重要的理论与临床价值。