综述：铁死亡与肠道菌群：酒精相关性肝病管理的新视野

这篇综述系统阐述了酒精相关性肝病（ALD）中肠道菌群-铁死亡轴的作用机制，提出通过调控铁代谢（HIF-2α/FPN）、抗氧化系统（GPX4/SLC7A11）和菌群代谢物（SCFAs/1,3-二氨基丙烷）可打破ALD恶性循环，为靶向治疗提供新策略（如FMT/噬菌体疗法）。

　　

铁死亡与肠道菌群：酒精性肝病治疗的新靶点

引言

酒精相关性肝病（ALD）是全球常见的慢性肝病，可进展为肝硬化、肝癌，临床治疗手段有限。研究发现，50% ALD患者存在铁过载，而铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化导致的细胞死亡形式，通过促炎和促纤维化机制参与ALD进展。同时，肠道菌群通过代谢物调控铁稳态和氧化应激，形成“菌群-铁死亡-肝损伤”轴，成为干预ALD的新靶点。

铁代谢与ALD

铁吸收主要发生在十二指肠，Fe³⁺经十二指肠细胞色素b还原为Fe²⁺后，通过二价金属离子转运蛋白1（DMT1）进入肠上皮细胞。酒精通过下调铁调素（hepcidin）增加DMT1和铁转运蛋白（FPN）表达，促进肠道铁吸收。肝细胞中，转铁蛋白受体（TfR）上调进一步加剧铁沉积，形成非转铁蛋白结合铁（NTBI），通过Fenton反应（Fe²⁺+H₂O₂→Fe³⁺+OH·+HO·）产生活性氧（ROS），触发铁死亡。

铁死亡在ALD中的角色

ALD中，铁死亡标志物如CD36、酰基辅酶A合成酶长链家族成员6（ACSL4）、丙二醛升高，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）耗竭。铁死亡不仅发生在肝细胞，还影响非实质细胞：

• 肝细胞铁死亡：释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活库普弗细胞（KCs）和肝星状细胞（HSCs）中的NLRP3炎症小体，促进TNF-α、IL-6等细胞因子分泌。
• KCs铁死亡：加重炎症（如疟疾模型中血红素诱导的KCs铁死亡）。
• HSCs铁死亡：可能逆转纤维化（如ACSL4去甲基化可诱导HSCs铁死亡，减少胶原沉积）。

铁死亡抑制剂（如铁螯合剂去铁胺、Ferrostatin-1）通过降低铁负荷、抑制脂质过氧化缓解ALD。天然成分如乳铁蛋白、硒代蛋氨酸通过调控AMPK/Nrf2通路发挥保护作用。

肠道菌群与ALD的互作

酒精破坏菌群稳态，表现为：

• 菌群改变：ALD患者中变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidota）增加，而厚壁菌门（Firmicutes）和阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）减少。白色念珠菌（Candida albicans）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）等病原体促进ALD进展，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸菌（Lactobacillus）具有保护作用。
• 代谢物影响：菌群代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、1,3-二氨基丙烷通过抑制HIF-2α减少铁吸收；而肠杆菌素（enterobactin）增加肠细胞铁摄取。

临床干预显示，粪菌移植（FMT）或益生菌（如鼠李糖乳杆菌GG）可通过修复肠屏障、调节TLR4/NF-κB信号改善ALD。

菌群-铁死亡轴的调控潜力

1. 抑制肝铁死亡：
   • 阿克曼菌衍生的乙酸激活AMPK/SIRT1/PGC-1α轴，减轻脂质过氧化。
   • 乳酸菌产生的染料木黄酮（daidzein）通过AKT/GSK3β/Nrf2通路增强抗氧化防御。
2. 诱导病原体铁死亡：铁补充或氧化应激（如叔丁基过氧化氢）可触发白色念珠菌和大肠杆菌的铁死亡，减少其致病性。

结论与展望

肠道菌群通过代谢重编程和铁稳态调控，成为ALD治疗的双刃剑：既可加剧肝损伤，也可通过靶向铁死亡通路提供新疗法。未来需进一步明确菌群特定菌株与铁死亡的因果关系，并推动临床转化（如FMT或噬菌体疗法的优化）。