CXCL12/CXCR4-ELMO1/DOCK180/RAC1信号轴调控巨噬细胞胞葬作用促进ANCA相关性肾炎新月体形成及纤维化的机制研究

本研究揭示了ANCA相关性肾炎（AAGN）中凋亡内皮细胞释放CXCL12招募CXCR4+单核细胞，通过ELMO1/DOCK180/RAC1通路激活巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis），驱动M2极化并促进肾小球纤维化的新机制。靶向干预该轴可显著缓解疾病进展，为儿童AAGN治疗提供新策略。

　　

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾炎是儿童终末期肾病的主要病因，其特征性病理改变——肾小球新月体形成常伴随不可逆纤维化。尽管巨噬细胞（Mφ）浸润已被认为是关键驱动因素，但单核细胞招募与极化的分子机制仍是未解之谜。重庆医科大学附属儿童医院肾脏科的研究团队通过多组学联用技术，首次揭示CXCL12/CXCR4信号轴通过调控ELMO1/DOCK180/RAC1通路激活巨噬细胞胞葬作用，进而促进M2极化及纤维化的全新机制，相关成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

研究采用单细胞转录组测序解析患者外周血及肾组织细胞图谱，结合体外内皮细胞-单核细胞共培养、流式细胞术检测凋亡、巨噬细胞吞噬功能实验等关键技术，并建立实验性自身免疫性血管炎（EAV）大鼠模型进行体内验证。

CXCL12/CXCR4介导巨噬细胞浸润与极化
空间转录组发现AAGN肾组织CXCL12表达显著升高（图2A），免疫组化证实其富集于新月体周围（图2B）。内皮细胞特异性分泌CXCL12（图2E-F），通过Transwell实验证实可招募CXCR4⁺CD163⁺单核细胞（图4D-H）。

ELMO1/DOCK180/RAC1通路激活机制
共免疫沉淀（Co-IP）显示CXCR4与ELMO1直接互作（图5H-I），CHX追踪实验证实CXCR4调控ELMO1蛋白稳定性（图5J）。该通路激活促进MERTK介导的胞葬作用，驱动TGF-β1分泌（图5G）。

治疗干预价值
在EAV模型中，CXCL12拮抗剂LIT927和CXCR4抑制剂AMD3100显著降低蛋白尿（图6E-F）及纤维化新月体比例（图6G），其中AMD3100效果更优。

该研究不仅阐明内皮细胞-巨噬细胞对话的新机制（图1D），更发现血浆CXCL12和可溶性CXCR4可作为MPO⁺ANCA特异性生物标志物（图4I）。靶向干预该信号轴为延缓AAGN纤维化进展提供了精准治疗策略，尤其对高进展风险的儿童患者具有重要临床意义。