巨噬细胞迁移抑制因子通过调控成纤维细胞磷脂代谢产物PGE2介导关节囊纤维化的机制研究

上海交通大学医学院附属第九人民医院团队针对创伤后关节挛缩（PTJC）中关节囊纤维化难题，揭示了巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）通过CD74/ERK/CREB通路激活成纤维细胞环氧合酶2（COX2）/前列腺素E2（PGE2）代谢轴，进而协同调控炎症微环境和纤维化进程的创新机制，为靶向干预提供了新策略。

　　

关节挛缩是骨科创伤后常见的致残性并发症，其核心病理特征——关节囊纤维化，至今缺乏有效干预手段。传统观点认为，过度炎症反应是纤维化的驱动因素，但具体分子机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，临床上常用的非甾体抗炎药（NSAIDs）虽能抑制环氧合酶（COX）活性，却无法有效阻断纤维化进程。这一矛盾现象提示，炎症与纤维化的调控网络中可能存在更上游的关键调控节点。

上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科研究所的Yuxin Zhang团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的研究，首次揭示了巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor, MIF）作为"炎症-纤维化"转换的分子桥梁，通过重塑磷脂代谢微环境驱动关节囊纤维化的全新机制。研究人员通过构建大鼠创伤后关节挛缩模型，结合原代关节囊成纤维细胞培养体系，发现损伤部位MIF与COX2/PGE₂表达呈现同步升高趋势。

研究主要采用大鼠PTJC模型、原代细胞培养、siRNA基因沉默、Western blot、qRT-PCR、ELISA、EdU增殖检测和Transwell迁移实验等技术方法。其中，通过关节腔注射MIF抑制剂4-IPP（ISO-1）进行功能验证，并利用CD74 siRNA和MAPK通路抑制剂明确下游信号转导机制。

MIF促进关节囊COX2表达和PGE₂产生
动物实验显示，损伤后3天关节囊中MIF和COX2蛋白表达达峰值（图1B-F），且免疫荧光证实COX2特异性定位于波形蛋白（vimentin）阳性的成纤维细胞（图2C）。关键的是，MIF抑制剂4-IPP可显著降低COX2和PGE₂水平（图2A-E），提示MIF是调控该代谢轴的上游开关。体外实验进一步证实，重组MIF以剂量依赖方式激活成纤维细胞COX2/PGE₂通路（图3B-E），而4-IPP能逆转此效应（图4A-E）。

CD74/ERK/CREB信号轴介导MIF作用
机制研究发现，MIF通过与膜受体CD74结合（图5A）激活ERK（而非JNK或p38），进而磷酸化转录因子CREB（图6A-D）。CREB siRNA沉默实验证实，其通过结合COX2启动子的cAMP反应元件（CRE）调控转录（图6F-J）。这一发现揭示了NSAIDs疗效局限的原因——传统药物仅靶向COX2酶活性，而MIF/CD74轴通过表观遗传调控持续驱动COX2表达。

PGE₂的双向调控作用
研究首次阐明PGE₂通过自分泌和旁分泌途径放大纤维化进程：在成纤维细胞中，PGE₂（≥0.5μM）直接促进细胞增殖、迁移及TGF-β₁/α-SMA表达（图7A-I）；在巨噬细胞中，则通过抑制TNF-α、促进IL-6/IL-1β分泌（图8A-F）及诱导M2型极化（图8G-J）重塑炎症微环境。使用COX2抑制剂NS398处理的成纤维细胞条件培养基验证了该调控网络（图9）。

这项研究不仅阐明了MIF/CD74/ERK/CREB/COX2/PGE₂轴在PTJC中的级联调控机制（图10），更提出了靶向MIF而非COX2的创新治疗策略。其科学价值在于：①揭示了磷脂代谢重编程是炎症向纤维化转换的关键环节；②明确了PGE₂在不同细胞中的差异性功能；③为开发特异性MIF抑制剂（如小分子拮抗剂或抗体药物）提供了理论依据。临床转化方面，该发现提示联合靶向MIF和下游炎症介质的治疗方案，可能比单一NSAIDs更有效阻断关节挛缩进展。