HAPLN1在关节炎软骨细胞中的双重作用：促进细胞外基质修复与加剧炎症反应的机制研究

本研究揭示了HAPLN1在炎症性关节炎中的双重调控机制：通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，既能促进软骨细胞增殖和ECM（细胞外基质）修复因子Collagen II/TGF-β表达，又同时加剧TNF-α/IL-6/MMPs等炎症介质分泌。这项发表于《Inflammation》的研究为关节炎治疗提供了新的靶点启示。

　　

关节炎是全球范围内导致关节功能障碍的主要疾病，其中类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)是最常见的类型。这些疾病的共同特征是关节软骨退化、慢性炎症和细胞外基质(ECM)破坏，给患者带来巨大痛苦和社会经济负担。尽管已有大量研究，但关于滑膜细胞与软骨细胞间的相互作用机制仍存在许多未解之谜。特别是近年来发现的透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(HAPLN1)，虽然在ECM稳态中起重要作用，但其在关节炎中的具体功能尚不明确。

遵义医科大学附属医院风湿免疫科的研究团队针对这一科学问题开展了深入研究。他们发现HAPLN1对关节炎软骨细胞具有"双刃剑"效应：一方面通过上调Collagen II和TGF-β促进ECM修复，另一方面又刺激TNF-α、IL-6和MMPs等炎症因子分泌加剧关节破坏。这种双重作用可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活密切相关。相关成果发表在《Inflammation》杂志，为关节炎治疗提供了新的理论依据。

研究采用了多种关键技术方法：通过IL-1β刺激SW1353细胞建立炎症软骨细胞模型；使用重组HAPLN1蛋白(rHAPLN1)处理细胞；构建HAPLN1过表达的FLS细胞(HAPLN1^OE)并与软骨细胞共培养；应用CCK-8和EdU检测细胞活力和增殖；采用RNA测序和生物信息学分析探索分子机制；通过Western blot验证关键蛋白表达。

HAPLN1增强炎症软骨细胞的活力和增殖
研究发现rHAPLN1能以剂量依赖方式提高软骨细胞活力，EdU实验显示其促进细胞增殖。在IL-1β诱导的炎症模型中，rHAPLN1能逆转IL-1β对细胞活性的抑制作用。

rHAPLN1增加炎症软骨细胞中炎症介质水平
在mRNA水平，rHAPLN1显著上调TNF-α、IL-6、MMP1/3/9和ADAMTS-5的表达，同时促进Collagen II和TGF-β产生。Western blot证实蛋白水平变化与转录组结果一致，揭示了HAPLN1既促进炎症又支持ECM修复的双重特性。

过表达HAPLN1的FLS促进软骨细胞增殖和炎症介质分泌
通过transwell共培养系统发现，HAPLN1^OE FLS能促进软骨细胞增殖，同时增加TNF-α、IL-6等炎症因子和ECM相关蛋白的表达，进一步验证了HAPLN1的双重作用。

RNA-seq揭示HAPLN1驱动的分子变化
转录组分析鉴定出137个上调和127个下调的差异表达基因(DEGs)。KEGG分析显示这些基因富集于细胞因子产生、TNF调控等通路。GSEA表明ECM相关、TNF产生和IL-6调控通路被激活。

HAPLN1通过PI3K/AKT/mTOR通路调控软骨细胞
蛋白互作网络显示HAPLN1与PI3K/AKT/mTOR通路组分相互作用。实验证实rHAPLN1处理可增加PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平，表明该通路在介导HAPLN1效应中的关键作用。

这项研究首次系统阐述了HAPLN1在关节炎中的双重角色：既通过PI3K/AKT/mTOR通路促进软骨细胞增殖和ECM修复，又同时加剧炎症反应。这一发现不仅深化了对关节炎发病机制的理解，也为开发靶向治疗策略提供了新思路——未来可能需要精确调控HAPLN1水平或干预其下游信号，才能实现抑制炎症同时促进修复的治疗效果。研究采用的共培养系统和多组学分析方法也为类似研究提供了方法学参考。值得注意的是，HAPLN1的这种双重效应可能反映了生物体在组织修复与炎症反应间的复杂平衡，这种平衡的打破可能是关节炎发生发展的重要因素。