SOD1-G93A转基因小鼠脊髓中线粒体调控机制的年龄依赖性变化及其在肌萎缩侧索硬化症中的作用

来自俄罗斯的研究人员针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中线粒体稳态失衡这一关键问题，通过SOD1-G93A转基因小鼠模型系统研究了运动神经元中线粒体相关基因表达谱的动态变化。研究发现22周龄症状期小鼠出现Drp1、Mfn2等线粒体动力学基因下调，同时Nfe2l2、Pink1/Parkin通路激活，伴随特征性线粒体环状结构等超微病理改变，为揭示ALS进展中年龄依赖性的线粒体调控机制提供了重要证据。

　　

这项突破性研究揭示了SOD1-G93A转基因小鼠脊髓运动神经元中线粒体调控网络的年龄依赖性演变规律。通过对比22周龄症状期小鼠与野生型（C57BL6 × SJL）及非转基因同窝对照（SOD1-G93A(Tg–)），发现线粒体分裂基因Drp1和融合基因Mfn2表达显著降低，而氧化应激应答基因Nfe2l2及线粒体自噬关键调控因子Pink1/Parkin表达上调。值得注意的是，8周和12周龄小鼠的线粒体相关基因表达尚未出现显著差异。

电子显微镜观察显示症状期小鼠下运动神经元存在特征性病理改变：出现"甜甜圈"样环状线粒体结构、基质水肿、嵴膜结构崩解，同时自噬溶酶体数量激增。这些发现暗示线粒体动力学（mitochondrial dynamics）失衡与自噬异常在ALS进展中具有时序特异性，为理解Ppargc1a介导的线粒体生物发生障碍与Nefl表达下调如何共同导致运动神经元退行性病变提供了新视角。研究结果深化了对ALS病理进程中年龄依赖性线粒体稳态失调机制的认识，为开发靶向线粒体质量控制的治疗策略奠定了理论基础。