随机化技术对前后测设计模型性能的影响：基于协变量调整与ANCOVA方法的系统研究

本研究针对临床试验中前后测设计(pre-post design)数据分析方法的优化问题，系统评估了五种统计模型(ANOVA-post、ANOVA-change、ANCOVA-hom、ANCOVA-het和LMM)在不同随机化技术(SR/SBR/CAR)下的表现。通过大规模模拟实验，首次揭示了协变量自适应随机化(CAR)结合ANCOVA方法在多重协变量调整中的显著优势，为提升临床试验统计效能提供了方法学依据。

　　

在临床研究和实验设计中，前后测设计(pre-post design)是评估干预效果的主流方法，但如何选择最优统计分析方法长期存在争议。传统ANOVA方法忽略基线差异，而ANCOVA和线性混合模型(LMM)虽能利用基线信息，但其性能受随机化技术和协变量调整策略的影响机制尚不明确。更棘手的是，当存在多重预后因素时，简单随机化(SR)易导致组间基线失衡，严重影响研究效度。

针对这一方法学难题，南京医科大学公共卫生学院Lu Xinlin团队在《BMC Medical Research Methodology》发表创新研究。通过构建包含5000次模拟的计算机实验，研究人员首次系统评估了五种统计模型在三种随机化技术(简单随机化/SR、分层区组随机化/SBR、Pocock-Simon协变量自适应随机化/CAR)下的表现，重点考察了单/多重协变量调整对统计效能的影响。

研究采用蒙特卡洛模拟技术，设置不同基线-终点相关性(ρ_c/ρ_t=0.2-0.8)、样本量(40-300/组)和协变量效应(β₄=0.5-2)，通过线性模型生成前后测数据。关键创新在于将PS_r最小化算法与ANCOVA异质斜率模型(ANCOVA-het)结合，采用标准差(SD)作为失衡度量指标。

主要研究结果

1. 基础模型比较
   当ρ_c=ρ_t=0.8时，ANCOVA-hom/het与LMM表现相当(平均效能0.534)，而ANOVA-post效能骤降至0.242。如图1所示，ANCOVA方法在各类相关结构中始终保持优势。

1. 协变量调整效应
   如表2所示，调整性别协变量后，当β₄=2时，CAR使ANCOVA-het效能提升8.2%，显著优于SR(7.2%)。图3显示在样本量100时，CAR调整后的ANCOVA-het效能达0.88。

1. 多重协变量优势
   如表5所示，当调整三个协变量且效应值均为2时，CAR使LMM效能提升80.9%，较SR(66.9%)提高14个百分点，证实CAR在复杂设计中的独特价值。

结论与意义
该研究首次阐明：1) ANCOVA方法在各类场景中保持稳健，特别是ANCOVA-het能有效处理异质斜率；2) 协变量调整的增益效应与随机化技术密切相关，CAR通过PS_r算法实现动态平衡，在多重协变量场景下优势显著；3) 当协变量效应>1时，CAR结合ANCOVA可使统计效能提升30%以上。这些发现为ICH E9(R1)指南中"协变量调整"条款提供了实证支持，对提升临床试验设计效率具有重要方法论价值。