GLP-1受体激动剂治疗中体重减轻介导的胰岛素原加工改善：一项揭示代谢机制关键环节的研究

本研究针对肥胖患者胰岛素原（proinsulin）加工异常的代谢难题，通过对比GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗的效果，发现胰岛素原水平下降主要归因于体重减轻本身而非GLP-1RA的直接药理作用。研究采用随机对照试验设计，结合多频率生物电阻抗分析（InBody770）和化学发光ELISA技术，证实内脏脂肪面积（VFA）减少与β细胞功能恢复密切相关，为肥胖相关代谢紊乱的干预策略提供了关键证据。

　　

肥胖已成为全球代谢性疾病流行的核心驱动因素，其引发的慢性低度炎症和胰岛素抵抗（IR）构成糖尿病发展的温床。尤其令人担忧的是，胰腺β细胞功能进行性衰竭是肥胖向2型糖尿病（T2D）转化的关键环节，而胰岛素原（proinsulin）加工异常正是这一过程的早期生物标志物。当β细胞承受代谢压力时，会过早释放未完全加工的胰岛素原，导致循环中胰岛素原水平升高——这种现象甚至可能出现在血糖显著升高之前。近年基因组研究更发现，胰岛素原相关基因位点与T2D风险信号和脂肪组织ANK1基因表达显著共定位，将胰岛素原失调与β细胞功能障碍直接关联。

面对这一科学难题，南开大学第一附属医院健康管理中心联合天津医科大学的研究团队开展了一项前瞻性随机对照试验。研究假设：肥胖治疗中观察到的胰岛素原水平下降，本质上是体重减轻介导的β细胞功能恢复，而非GLP-1RA（如利拉鲁肽）的直接药物效应。为验证这一假说，100名BMI≥28 kg/m²的肥胖患者被随机分配至利拉鲁肽联合二甲双胍组（GLP-1RA组）或二甲双胍单药组（对照组），所有受试者同步接受标准化生活方式干预（每日500 kcal热量缺口饮食+每周150分钟中等强度运动）。

研究采用多频率生物电阻抗分析（InBody770）定量内脏脂肪面积（VFA）和体脂百分比（PBF），通过化学发光ELISA检测胰岛素原水平，并运用多元回归模型校正年龄、性别、基线BMI等混杂因素。主要技术方法包括：1）24周随机对照试验设计；2）生物电阻抗体成分分析；3）胰岛素原化学发光检测；4）稳态模型评估（HOMA-IR）和定量胰岛素敏感性指数（QUICKI）计算。

体重与代谢指标变化
两组患者体重、血脂和糖代谢指标均显著改善，但GLP-1RA组效果更显著（24周体重降低15.09±9.96 kg vs. 对照组11.17±6.18 kg，p<0.0001）。值得注意的是，虽然GLP-1RA组基线HbA1c更高（6.15% vs. 5.60%），但治疗后其胰岛素原水平反较对照组更低（5.49 vs. 7.71 ng/mL，p=0.002），提示该组β细胞功能获得额外改善。

胰岛素原变化的核心驱动因素
相关性分析显示，胰岛素原变化（Δproinsulin）与体重变化（ΔWeight）和VFA变化（ΔVFA）呈强正相关（r=0.458和0.457，p<0.001）。即便校正基线HbA1c、年龄、性别、BMI、胰岛素抵抗程度及利拉鲁肽用药后，体重和VFA减少仍独立预测胰岛素原下降（β=0.329和0.481，p<0.001），而药物干预本身未显示独立效应。

机制探讨
研究揭示了内质网应激（ER stress）的关键作用：肥胖诱导的脂肪毒性通过下调胰岛素原转化酶（PC1/3、CPE）表达，导致胰岛素原加工异常。当体重减轻>10%时，内脏脂肪减少显著缓解β细胞脂毒性，减轻内质网应激负荷。此外，VFA降低减少了巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，间接保护β细胞功能——这解释了为何Δproinsulin与ΔWeight/ΔVFA存在剂量依赖性关联。

该研究首次通过严格设计的临床试验证明，在肥胖治疗中观察到的胰岛素原水平改善主要归因于体重减轻本身，而非GLP-1RA的直接药理作用。这一发现为理解代谢干预的作用机制提供了新视角：虽然利拉鲁肽能通过加速内脏脂肪动员突破减重平台期（协同高蛋白饮食策略使24周减重达14.45%），但其对β细胞的保护作用本质上是通过缓解代谢压力实现的。研究同时提示，当二甲双胍等药物已部分改善β细胞功能时，GLP-1RA的额外效益可能更多体现在脂肪分布调节方面。这些发现对制定个性化肥胖管理策略具有重要指导价值，强调综合干预（饮食、运动、药物协同）在代谢综合征治疗中的核心地位。论文发表于《Diabetology》杂志，为临床实践提供了循证依据。