鸢尾素通过调控avβ5/FAK/ERK通路抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成并减轻2型糖尿病胰腺β细胞焦亡

本研究针对2型糖尿病(T2DM)中β细胞功能进行性丧失的核心问题，揭示了运动激素鸢尾素(Irisin)通过整合素avβ5/FAK/ERK通路抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成，进而阻断STING/IRE1α/NLRP1通路介导的β细胞焦亡(pyroptosis)的新机制。昆明理工大学团队通过体内外实验证实，鸢尾素可显著改善糖耐量、提升胰岛素水平，为T2DM治疗提供了全新靶点和理论依据。

　　

在全球范围内，2型糖尿病(T2DM)已成为威胁人类健康的重大代谢性疾病，影响着超过5亿人口。这种"甜蜜的负担"不仅导致视网膜病变、神经病变等多种并发症，更令人担忧的是，随着肥胖人群的年轻化，早发型T2DM患者表现出更严重的β细胞功能障碍。传统观点认为胰岛素抵抗是T2DM的主要特征，但近年研究发现，胰腺中产生胰岛素的β细胞进行性减少才是疾病恶化的关键——患者每年约丧失4%的β细胞，这种不可逆的损失与炎症反应、内质网应激等密切相关。

在探索β细胞死亡机制的过程中，一种高度炎性的程序性细胞死亡方式——焦亡(pyroptosis)引起了学界关注。这种由炎症小体(inflammasome)触发、Gasdermin蛋白执行的死亡方式，会释放大量IL-1β等促炎因子，形成恶性循环。与此同时，免疫系统中的"双刃剑"中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)被发现在糖尿病患体内异常活跃，这些由DNA骨架携带组蛋白、髓过氧化物酶(MPO)等物质构成的"天罗地网"，本应防御病原体，却可能误伤自身组织。

昆明理工大学的研究团队将目光投向了鸢尾素(Irisin)——这种由运动诱导产生的肌肉激素，已被证实能促进白色脂肪"褐变"、改善胰岛素敏感性。前期研究发现糖尿病患者循环鸢尾素水平显著降低，且该激素在胰腺组织中也有表达，这暗示着其在胰岛生理中可能扮演重要角色。基于这些线索，研究人员提出了一个创新性假设：鸢尾素可能通过调控NETs形成来保护β细胞免受焦亡威胁。

为验证这一假说，研究团队构建了高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM小鼠模型，并采用多种关键技术展开研究：通过口服糖耐量试验(OGTT)和ELISA评估糖代谢；利用免疫荧光染色观察胰腺组织NETs形成；采用Western blotting分析关键信号分子；通过流式细胞术检测细胞焦亡；并运用siRNA技术敲除NLRP1基因验证机制。体外实验则采用高糖培养的Min6小鼠胰岛β细胞系，结合从骨髓分离的中性粒细胞进行研究。

研究结果部分呈现了系列重要发现：

1. "Irisin inhibited the formation of NETs in STZ-induced T2DM mouse model and improved T2DM"：鸢尾素治疗显著改善了糖尿病小鼠的糖耐量，提升胰岛素水平，同时降低了血浆中瓜氨酸化组蛋白H3(Cit-H3)和MPO等NETs标志物。胰腺组织学显示，鸢尾素减轻了胰岛萎缩和炎性浸润，免疫荧光证实其减少胰岛内NETs沉积。

1. "NETs promoted high glucose-induced mouse pancreatic β-cell pyroptosis"：体外实验证明，高糖条件或NETs处理均可上调Min6细胞中焦亡执行蛋白GSDMD-N和Cleaved-Caspase-1表达，而两者联合作用更具破坏性。流式检测显示NETs显著增加β细胞焦亡比例，而鸢尾素预处理能有效抑制PMA诱导的NETs形成。

1. "Irisin inhibited the formation of NETs through the FAK/ERK signaling pathway"：机制研究表明，鸢尾素通过整合素avβ5受体抑制FAK/ERK信号通路的激活，使用avβ5抑制剂Cilengitide或FAK抑制剂Defactinib均能模拟鸢尾素的NETs抑制效果。

2. "NETs-induced pancreatic β cell pyroptosis was regulated by STING/IRE1α/NLRP1 pathway"：深入分析发现，NETs通过激活STING/IRE1α信号轴促进NLRP1炎症小体组装，导致β细胞焦亡。使用STING拮抗剂C-176或敲低NLRP1均可阻断这一过程，而鸢尾素处理同样能抑制该通路过度激活。

研究结论部分指出，这项发表在《Diabetology》的工作首次阐明了鸢尾素在T2DM中的双重保护机制：一方面通过avβ5/FAK/ERK轴抑制NETs形成，另一方面阻断NETs激活的STING/IRE1α/NLRP1焦亡通路。该发现不仅为理解运动改善代谢的分子机制提供了新视角，更重要的是，揭示了鸢尾素作为潜在治疗剂，通过靶向NETs-焦亡轴保护β细胞功能的全新策略，为T2DM治疗开辟了崭新途径。研究团队特别强调，鉴于年轻T2DM患者面临更长的疾病负担，这种针对β细胞保护的治疗思路具有重要临床意义。