细胞穿透性中分子肽类药物AP2151的抗药抗体对其药代动力学和药效学的影响研究

本研究针对抗药抗体(ADAs)对细胞穿透性中分子药物AP2151的影响展开深入探究。研究人员通过建立SimBiology模型模拟不同ADA浓度下的药代动力学(PK)特征，并结合体内实验验证发现：ADAs虽显著提高AP2151总血浆浓度，但基于游离药物理论，其药效保持稳定。该成果为理解中分子化合物的免疫原性提供了重要依据。

　　

在生物制药领域，抗药抗体(ADAs)的形成一直是影响治疗效果的关键问题。单克隆抗体(mAbs)治疗中，高达70%的患者会产生ADAs，导致药物清除加快、疗效降低甚至引发严重过敏反应。然而，对于分子量介于0.5-2 kDa的"中分子"药物——特别是具有细胞穿透能力的肽类化合物，ADAs的影响机制尚不明确。这类药物兼具小分子药物的膜穿透性和大分子药物的靶向性优势，如本研究关注的AP2151（分子量1478.18），就是一种能穿透细胞膜靶向胞内RAS蛋白的环状11肽。

日本中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical Co., Ltd)的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表的研究中，通过创新性的实验设计与建模分析，揭示了ADAs对AP2151的独特作用机制。研究人员首先将AP2151类似物与钥孔戚血蓝蛋白(KLH)偶联免疫家兔获得多克隆ADAs，通过透析实验测定结合亲和力；随后建立SimBiology模型模拟不同ADA浓度下的PK特征；最终通过小鼠体内实验验证模型预测。

关键技术包括：1) KLH偶联肽免疫制备ADAs；2) 动态透析实验测定药物-抗体结合动力学；3) SimBiology建模模拟PK/PD参数；4) 使用ICR和Balb/c裸鼠进行体内验证。

【Determination of binding affinity based on the dialysis experiment】
透析实验显示ADAs对AP2151类似物和KLH均有结合能力，但对前者的亲和力更强。实验设计包含四组对照，证实AP2151-ADA复合物形成会显著改变药物的分布特征。

【Discussion】
研究发现即使在高浓度(微摩尔级)ADAs存在下，AP2151的游离血药浓度保持稳定，总药物浓度则随ADAs增加而升高。这与传统mAbs中ADAs降低药效的现象形成鲜明对比，归因于细胞穿透性中分子药物的独特性质：1) 药物-抗体复合物仍可解离释放活性分子；2) 膜穿透能力不受ADA结合显著影响。

这项研究首次系统阐明了ADAs对细胞穿透性中分子药物的作用规律：虽然ADAs会改变药物的总暴露量，但基于游离药物理论(free drug theory)，其药理效应保持稳定。该发现不仅为AP2151的临床开发提供了免疫原性评估依据，更拓展了对中分子药物特性的认知，为这类新兴治疗药物的研发策略提供了重要参考。研究采用的"建模-实验"双重验证方法，也为生物药物的免疫原性研究建立了可借鉴的技术路线。