综述：胎盘衰老、自噬及衰老治疗剂在子痫前期发生发展及预防中的作用——以麦角硫因为焦点

这篇综述系统阐述了胎盘衰老（cellular senescence）、自噬（autophagy）与子痫前期（PE）的关联机制，重点探讨了氧化应激诱导的衰老表型（SASP）、自噬调控通路（如Nrf2/Keap1-ARE）及麦角硫因（ergothioneine）等天然产物的潜在干预价值，为PE防治提供了分子与系统生物学视角的创新策略。

　　

胎盘衰老与子痫前期的生物学关联

细胞衰老是真核生物中由DNA损伤、端粒缩短和衰老相关分泌表型（SASP）驱动的不可逆生长停滞现象。在妊娠过程中，胎盘组织会经历生理性衰老，但子痫前期（PE）患者的胎盘表现出加速衰老特征，包括p21/p16表达升高、γH2AX标记的DNA损伤累积以及SA-β-gal活性增强。早期PE（<34周）与胎盘植入不良相关，而晚期PE（>34周）则更多体现胎盘功能不足，但两者最终均通过氧化应激导致衰老表型恶化。

自噬的双向调控作用

自噬通过清除受损细胞器和蛋白聚集体维持稳态，其功能失调会加剧衰老进程。研究表明，PE胎盘组织中自噬流（autophagic flux）显著受损，而激活自噬的小分子如亚精胺（spermidine）和萝卜硫素（sulforaphane）可通过Nrf2通路增强细胞抗氧化能力。值得注意的是，p62蛋白积累会通过抑制Keap1促进Nrf2核转位，形成正反馈循环。

Nrf2的核心枢纽地位

核因子E2相关因子2（Nrf2）是调控抗氧化反应元件（ARE）的关键转录因子。在PE中，Nrf2活性降低与胎盘氧化损伤密切相关，而麦角硫因等天然化合物可通过修饰Keap1半胱氨酸残基激活Nrf2，上调HO-1等靶基因表达。动物实验证实，麦角硫因处理能显著改善RUPP模型大鼠的PE症状，人群研究更显示血浆麦角硫因水平>500 ng/mL的孕妇几乎不发生PE。

衰老治疗剂的临床转化潜力

衰老治疗剂分为清除衰老细胞的senolytics（如非瑟酮）和调节SASP的senomorphics。麦角硫因作为潜在senomorphic，不仅能延缓神经元端粒缩短，还可抑制t-BHP诱导的海马细胞衰老。传统中药（TCM）复方如血府逐瘀汤也显示出通过EGFR/LC3-Beclin1通路调控自噬的能力，但其活性成分的精确机制仍需解析。

未来研究方向

当前证据支持"氧化应激-衰老-自噬失调"的PE发病轴，但需明确senotherapeutics对生理性胎盘发育的影响。开展麦角硫因干预性临床试验，并结合单细胞测序技术解析CTSZ等衰老标志物的作用，将为PE防治开辟新途径。系统医学视角下，Nrf2激动剂与传统中药的多靶点协同效应值得深入探索。