综述：坏死性凋亡与肝脏衰老及慢性炎症在肝脏病理学中的关联

这篇综述深入探讨了坏死性凋亡（necroptosis）在肝脏衰老和慢性肝病中的关键作用，揭示了其通过磷酸化MLKL、RIPK1/RIPK3通路促进炎症和肝损伤的机制，并展望了靶向抑制该通路（如Necrostatin-1）对治疗年龄相关性肝病（如MASH、HCC）的潜力。

　　

Abstract
坏死性凋亡作为一种区别于凋亡和坏死的程序性细胞死亡方式，在肝脏慢性炎症和组织损伤中的作用日益凸显。其核心机制涉及磷酸化混合谱系激酶样蛋白（MLKL）、受体相互作用激酶1（RIPK1）和受体相互作用激酶3（RIPK3）的上调。随着肝脏衰老，坏死性凋亡信号调控逐渐失调，促发促炎性微环境，加速脂肪变性、纤维化和肝细胞癌（HCC）等年龄相关性肝病的进展。与衰老相关的慢性低度炎症（即“炎症衰老”）进一步放大坏死性凋亡的损伤效应，形成细胞死亡与炎症信号的恶性循环。靶向干预该通路的小分子抑制剂（如RIPK1抑制剂Necrostatin-1）或为治疗提供新方向。

Introduction
肝脏衰老伴随线粒体功能障碍、氧化应激积累和自噬受损，导致代谢能力下降与再生能力减弱。在多种程序性细胞死亡方式中，坏死性凋亡因其高度炎症特性尤为突出。当凋亡关键酶caspase-8缺失时，细胞死亡途径会转向坏死性凋亡。其启动依赖于RIPK1/RIPK3激酶级联反应，最终磷酸化MLKL并释放损伤相关分子模式（DAMPs），通过激活Toll样受体（TLRs）促进IL-6、TNF-α等促炎因子释放。巨噬细胞和肝实质细胞在此过程中扮演重要角色，而“炎症衰老”现象进一步加剧了肝脏对疾病的易感性。

Methodology
通过系统检索PubMed、Scopus等数据库，结合“坏死性凋亡”“肝脏衰老”等关键词，筛选出探讨该领域机制与治疗的权威文献。

Conclusion and future perspective
靶向坏死性凋亡通路可能打破肝脏衰老与疾病进展的恶性循环。未来需深入探索RIPK3-MLKL轴在肝细胞特异性调控中的作用，并优化抑制剂递送策略以提升疗效。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非文献依据的结论，专业术语如RIPK1、DAMPs等均保留原文格式。）