综述：细胞外空间和基质重塑在心脏淀粉样变性中的作用

这篇综述深入探讨了细胞外基质(ECM)重塑在心脏淀粉样变性(CA)中的核心作用，系统梳理了淀粉样纤维沉积如何通过改变ECM的生化特性（如胶原、蛋白聚糖(PGs)）、机械应力传导和代谢微环境，导致心脏舒张功能障碍和心肌细胞(CMCs)损伤。文章特别强调了ECM组分（如HSPGs、MMPs/TIMPs）与淀粉样前体蛋白（TTR、轻链(LCs)）的双向互作机制，为开发靶向ECM的新型影像学技术和治疗策略提供了理论依据。

　　

引言：心脏——协调节律与力量的引擎

心脏作为终身泵血的精密器官，其功能依赖于电传导系统与细胞外基质(ECM)微环境的协同作用。ECM不仅提供结构支撑，还通过整合素等机械传感器调控心肌细胞生理。淀粉样蛋白在心脏间质的异常沉积会破坏这种平衡，导致限制性心肌病——这是心脏淀粉样变性(CA)的核心病理特征。

心脏ECM：参与生理与病理的动态环境

心脏ECM由I/III型胶原、弹性蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)等组成，其刚度随年龄增长而增加。衰老心脏中胶原交联和HSPGs的积累为淀粉样沉积创造了有利条件。值得注意的是，基质金属蛋白酶(MMP_S)通过氧化应激激活，既能降解受损蛋白，又可能剪切天然蛋白触发淀粉样变性，形成"双刃剑"效应。

间质是心脏淀粉样变性的主要靶点

CA的特征是错误折叠蛋白（如轻链(LCs)或转甲状腺素蛋白(TTR)）在间质中形成刚性淀粉样纤维。这些沉积物通过三种机制损害心脏功能：

1. 机械障碍：纤维的杨氏模量高达1-3 GPa，显著增加心室僵硬度，导致舒张功能障碍
2. 代谢干扰：扩大毛细血管-心肌细胞距离至正常3倍，阻碍氧和营养扩散
3. 电传导异常：淀粉样纤维的绝缘特性可能导致心电图低电压

心脏淀粉样变性中的ECM重塑具有独特特征

淀粉样沉积伴随ECM成分的显著改变：

• 胶原网络：I/VI型胶原增加5-8倍，形成与淀粉样纤维相互缠绕的网状结构（冷冻电镜显示二者间距约10nm）
• 蛋白聚糖：硫酸化HSPGs通过静电作用促进LCs和TTR的β-折叠形成
• 金属蛋白酶：MMP-2/9活性升高3倍，其降解产物如matrikines可能加剧细胞损伤

鸡与蛋的困境：淀粉样沉积的因果之争

ECM重塑与淀粉样沉积形成正反馈循环：

• 促淀粉样环境：衰老相关的HSPGs增加为TTR提供结合位点；机械应力诱导蛋白解折叠
• 沉积后效应：淀粉样纤维吸附钙离子（通过表面酸性残基配位），促进^99mTc-DPD示踪剂结合，这一发现解释了骨扫描显像机制

由外而内：基质改变对心肌细胞的损伤

ECM扩张通过多重途径损害心肌细胞：

1. 缺氧应激：扩散距离增加导致局部pO₂下降30%
2. 代谢重编程：强制从脂肪酸氧化转向糖酵解
3. 机械传导异常：整合素信号通路持续激活诱发病理性肥大

展望：靶向细胞外空间的诊疗策略

新兴技术正改变CA管理方式：

• 影像诊断：心脏MRI测得ECV每增加5%，死亡风险上升1.8倍
• 治疗突破：
  • 抗淀粉样单抗（如CAEL-101）通过Fcγ受体介导纤维清除
  • 硫酸化类似物（如eprodisate）竞争性阻断HSPGs结合位点
  • 靶向MMP-9的激活抑制剂可减轻ECM病理性重塑

该领域仍存关键问题：淀粉样沉积前的ECM"预适应"标志物是什么？纤维清除后基质能否完全恢复正常？这些问题的解答将推动CA治疗进入精准干预新时代。