综述：原发性免疫缺陷病的神经系统并发症：临床谱、病理生理机制及治疗策略的范围综述

这篇综述系统梳理了原发性免疫缺陷病（IEIs）与神经系统疾病的交叉领域，揭示了免疫基因缺陷通过DNA修复异常、染色质重塑失调、细胞因子信号通路缺陷等机制，导致神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）和神经退行性病变（如共济失调）的病理过程，为跨学科诊疗和靶向治疗（如基因疗法）提供了新视角。

　　

免疫与神经的基因交响曲

传统认知中，原发性免疫缺陷病（IEIs）是单纯的免疫系统单基因缺陷疾病。然而最新研究表明，约30%的IEIs患者会出现神经系统并发症，这种关联源于免疫基因在神经发育中的双重作用。例如DNA修复基因ATM突变导致的共济失调-毛细血管扩张症（A-T），既引起T细胞缺陷，又引发小脑浦肯野细胞退化，形成典型的"免疫-神经共病"模式。

临床表型的双面镜像

大样本队列研究显示，IEIs的神经系统表现呈现两极分化：

• 神经发育障碍：22q11.2缺失综合征（DiGeorge综合征）患者中，35%符合自闭症谱系障碍（ASD）诊断标准，其TBX1基因缺失导致神经嵴迁移异常
• 神经退行性变：CTLA-4单倍剂量不足患者可出现进行性白质脑病，与调节性T细胞功能障碍引发的慢性神经炎症直接相关

三重病理机制解码

1. 基因多效性：染色质重塑基因（如DNMT3B）突变同时影响淋巴细胞分化和神经元突触可塑性
2. 炎症风暴：IL-1β/IL-6信号通路持续激活导致血脑屏障渗漏，诱发癫痫样放电
3. 代谢毒性：嘌呤代谢障碍（ADA缺陷）使脱氧腺苷堆积，选择性毒害基底节神经元

治疗范式的跨界融合

针对这些机制，新型治疗策略正在探索：

• 靶向抗炎：JAK抑制剂用于STAT1功能增益突变患者的脑白质病变
• 基因治疗：慢病毒载体递送ABCD1基因纠正肾上腺脑白质营养不良的代谢缺陷
• 神经保护：N-乙酰半胱氨酸缓解ATM缺陷模型的氧化应激损伤

该领域研究不仅改写了IEIs的诊疗标准，更为理解阿尔茨海默病等经典神经疾病的免疫机制提供了全新视角。未来需建立"免疫-神经"联合诊疗路径，通过多组学方法揭示更多共享通路靶点。