C57BL/6小鼠长期化疗模型揭示高/低毒力结核分枝杆菌的宿主-病原体互作机制及基因组适应性演化

本研究针对多药耐药结核分枝杆菌（MDR/XDR-MTB）北京型与LAM型的毒力差异及治疗响应问题，通过C57BL/6小鼠模型结合全基因组测序（WGS），揭示高毒力北京396株的tgs3基因突变与治疗耐受性相关，为结核病精准治疗提供分子靶点。

　　

结核病至今仍是全球重大公共卫生威胁，尤其多药耐药结核分枝杆菌（MDR-MTB）的出现使得治疗难度倍增。更棘手的是，不同基因型菌株的毒力差异显著——北京基因型菌株在亚洲肆虐，而拉丁美洲地中海型（LAM）则在欧洲流行，但二者如何通过基因组适应性演化影响宿主免疫应答仍不清楚。针对这一科学难题，圣彼得堡肺结核与肺病科研所（St. Petersburg Research Institute of Phthisopulmonology）的Igor Mokrousov团队在《Microbial Pathogenesis》发表重要成果，通过长期化疗小鼠模型首次揭示高/低毒力菌株的宿主互作"分子指纹"。

研究采用三大关键技术：① 静脉感染C57BL/6小鼠模型（模拟人类系统性感染）；② 新一代抗结核药物长期化疗方案（78/177天双时间点评估）；③ 全基因组测序（WGS）结合生物信息学分析肺部分离菌株。特别关注了北京396（高毒力）、北京6691（低毒力）和LAM7074（低毒力）三种临床分离株。

【结果与发现】

1. 病理学差异：未经治疗组中，高毒力北京396株引发最严重肺损伤（肺重量系数增加47%），而低毒力株损伤较轻。化疗后所有组别炎症减轻，但北京396组在177天时出现细菌载量反弹。

2. 基因组适应性：WGS发现北京396治疗组肺分离株出现tgs3基因（调控脂代谢与持留性）功能丧失突变，这可能是化疗后细菌"复活"的关键分子开关。

3. 免疫特征：低毒力株感染组腺苷脱氨酶-1（ADA-1）活性显著低于高毒力组，证实A1受体介导的炎症通路与毒力正相关。

【结论与意义】
该研究首次在动物模型中证实：结核菌基因型决定化疗响应差异——北京型通过tgs3突变获得治疗耐受性，而LAM型则保持药物敏感性。这一发现为临床提供两大启示：① 北京型患者可能需要延长疗程或联合脂代谢抑制剂；② ADA-1活性可作为毒力分型的辅助标志物。更深远的意义在于，研究揭示了结核分枝杆菌"基因型-毒力-治疗响应"的三元关系，为精准化抗结核策略奠定理论基础。