棕榈酸酯诱导的Lipocalin前列腺素D2合酶下调促进HepG2细胞肝脂质蓄积的机制研究

本研究聚焦代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的发病机制，通过建立棕榈酸酯（PA）诱导的HepG2细胞模型，首次揭示Lipocalin前列腺素D2合酶（L-PGDS）表达下调与肝细胞脂质蓄积的正反馈关系。研究人员采用油红O染色、qPCR等技术，证实L-PGDS通过调控PPARγ/脂联素通路影响脂代谢，为MASLD的靶向治疗提供了新思路。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为威胁人类健康的"沉默杀手"。这种疾病最显著的特征是肝脏中甘油三酯异常堆积，进而引发胰岛素抵抗、炎症反应等一系列恶性循环。尽管已知游离脂肪酸尤其是棕榈酸酯（PA）在MASLD发展中起关键作用，但其具体分子机制仍存在诸多未解之谜。近年来，一种名为Lipocalin前列腺素D₂合酶（L-PGDS）的蛋白引起了科学家们的注意——动物实验显示，缺乏这种酶的小鼠会出现严重的脂肪肝症状，但它在人类肝细胞脂代谢中的精确作用尚待阐明。

美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究团队选择人肝癌细胞系HepG2作为研究对象，通过建立PA诱导的细胞模型，系统探究了L-PGDS在肝脂质代谢调控中的作用。研究发现，当PA浓度达到300μM时，HepG2细胞开始出现明显的脂滴蓄积，同时伴随L-PGDS表达水平显著下降。进一步机制研究表明，L-PGDS可能通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和脂联素的表达来影响脂代谢平衡。这些发现不仅解释了PA诱导肝脂质蓄积的新机制，也为开发靶向L-PGDS的MASLD治疗策略提供了理论依据。相关成果发表在《Molecular and Cellular Endocrinology》杂志。

研究人员主要采用以下关键技术：建立PA梯度浓度处理的HepG2细胞模型；通过CCK-8法检测细胞活力；油红O染色定量分析脂质蓄积；实时定量PCR（qPCR）检测L-PGDS、PPARγ等基因表达；蛋白质印迹法验证关键蛋白水平。

浓度依赖性效应揭示安全阈值
PA处理实验显示，300μM是HepG2细胞耐受的临界浓度——低于此值时细胞活力保持稳定，超过则导致显著死亡。油红O染色证实，300μM PA处理24小时即可诱导明显的脂滴形成，这为后续机制研究提供了理想的模型条件。

L-PGDS表达与脂代谢的关联
qPCR检测发现，PA处理组L-PGDS mRNA水平呈剂量依赖性下降，与脂质蓄积程度呈显著负相关。这一结果首次在人类肝细胞中验证了L-PGDS表达缺失与脂肪变性的直接联系。

PPARγ/脂联素通路的调控作用
分子机制研究表明，L-PGDS可能通过上调PPARγ和脂联素表达来维持脂代谢平衡。PA处理导致这两个关键因子同步下调，提示L-PGDS-PPARγ-脂联素轴可能是肝细胞脂质稳态调控的核心通路。

这项研究的重要意义在于：首次在人类肝细胞模型中证实L-PGDS表达下调是PA诱导脂质蓄积的关键环节；揭示了L-PGDS通过PPARγ/脂联素通路调控脂代谢的分子机制；为开发靶向L-PGDS的MASLD治疗策略提供了实验依据。论文通讯作者SUNIL KUMAR强调，鉴于L-PGDS在多种代谢疾病中的潜在作用，后续研究将聚焦于开发特异性激活该酶的小分子化合物。这些发现不仅深化了对MASLD发病机制的理解，也为相关代谢性疾病的治疗开辟了新途径。