基于肿瘤特异性ctDNA监测的HR+/HER2-转移性乳腺癌内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗个体化预后评估

本研究针对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者在接受内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合治疗时缺乏有效监测手段的临床难题，通过全外显子测序（WES）构建个性化循环肿瘤DNA（ctDNA）监测面板，发现ctDNA清除率（28%）与显著延长的无治疗失败生存期（TTF HR 0.07）和总生存期（OS HR 0.07）相关，且分子进展指标可提前14.3个月预测影像学进展，为精准医疗提供了新型液体活检策略。

　　

在激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）转移性乳腺癌的治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为标准方案，但患者响应异质性大且缺乏实时监测手段。传统影像学评估存在辐射暴露、成本高和滞后性等问题，而现有ctDNA检测技术因灵敏度不足（尤其在低肿瘤负荷时）和克隆性造血干扰，难以准确捕捉治疗响应动态。来自玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）的研究团队创新性地采用肿瘤特异性ctDNA分析方法，为这一临床困境提供了突破性解决方案。

研究采用全外显子测序（WES）对43例患者的存档肿瘤组织进行测序，设计包含中位数48个变异位点的个性化检测面板（检测限LoD₉₅达0.001% VAF）。通过279份纵向血浆样本分析发现：基线ctDNA检出率91%，其中肝转移患者变异等位基因分数（eVAF）显著更高（p=0.02）；ctDNA清除（定义为连续两次检测阴性）患者的中位TTF未达到，较未清除组延长3倍以上（HR 0.068）；eVAF<10%可作为分子响应标志，其阴性预测值（NPV）达100%排除影像学进展；而eVAF>75%增幅可提前5.1个月预警治疗失败（C-index 0.85）。

关键技术包括：1）基于WES的肿瘤特异性变异筛选；2）NeoGenomics实验室开发的RaDaR超灵敏ctDNA检测技术；3）RECIST v1.1标准与放射科医师双盲评估的临床终点关联分析；4）时间依赖性Cox模型处理纵向ctDNA数据。

基线ctDNA特征
肝转移患者的eVAF显著高于其他部位（p=0.02），且每1% eVAF增量使死亡风险增加17%（HR 1.17）。

治疗动态监测
88.9%患者在首次影像评估前即出现eVAF下降，其变化幅度与靶病灶缩小显著相关（rho=0.69）。

分子响应定义
ctDNA清除组2年治疗失败率仅12%，而未清除组达81%。

分子进展标准
eVAF>75%增幅对影像学进展的阳性预测值（PPV）达70%，显著优于传统RECIST标准。

这项发表于《npj Breast Cancer》的研究开创性地证实：肿瘤特异性ctDNA监测可较传统方法提前14.3个月识别高危患者，其分子响应指标（清除或eVAF<10%）能减少61%不必要的影像检查。Jesús Fuentes-Antras和David W. Cescon团队的工作不仅为CDK4/6i治疗响应提供了实时评估工具，更启示未来可通过"血浆优先"监测策略优化随访流程，并为基于ctDNA动态的适应性治疗（如CDK4/6i间歇给药）奠定理论基础。值得注意的是，该方法在骨转移患者中仍需进一步验证，且需解决7/51例因DNA质量导致的panel构建失败问题。这些发现将推动HR+乳腺癌进入真正的个体化治疗新时代。