综述：表达数量性状基因座（eQTL）在理解常见复杂疾病遗传机制中的作用

这篇综述系统梳理了eQTL（表达数量性状基因座）研究的演进与应用，阐释了其如何通过解析基因表达调控机制弥补GWAS（全基因组关联分析）的功能注释缺口，并展望了单细胞技术、多组学整合及跨人群研究在精准医学中的潜力。

　　

引言

人类复杂性状的遗传解析面临两大挑战：环境因素与多基因协同作用。尽管GWAS已鉴定大量疾病相关变异，但90%位于非编码区，功能机制模糊。eQTL将基因表达视为数量性状，通过关联遗传变异与表达水平，架起基因型-表型桥梁。

主体

eQTL研究的演进

早期eQTL研究始于模式生物，GTEx项目首次构建了人类54种组织的表达图谱，揭示eQTL具有组织特异性且富集于调控区域。近年单细胞技术突破催生sc-eQTL，如OneK1k项目在982名捐赠者的127万PBMC中发现19%的cis-eQTL与GWAS位点共定位。而trans-eQTL虽效应值较弱，却与复杂性状高度相关。

技术革新

传统线性模型转向适应单细胞特性的新算法：Nathan等开发泊松混合模型处理零膨胀数据，GASPACHO采用高斯过程捕捉非线性效应。SAIGE-QTL则实现罕见变异高效检测。这些进步推动eQTL在细胞状态动态层面的解析。

应用价值

通过共定位分析，eQTL成功注释GWAS位点功能。例如BIN1的AD风险变异仅在小胶质细胞中显现调控效应。疾病特异性eQTL更具转化潜力：肝组织研究锁定AGXT2和EFHD1作为MASLD的基因型依赖型治疗靶点。

瓶颈与突破

低共定位率仍是核心挑战，可能源于稳态组织与疾病状态的调控差异。贝叶斯方法如SuSiE通过迭代回归提升因果变异定位精度。实验验证体系同步升级：MPRA高通量筛选调控元件，CRISPR筛选结合单细胞多组学（如CROP-seq）实现原位功能验证。

未来展望

跨祖先队列（如亚洲免疫多样性图谱）揭示种群特异性变异，多组学QTL（caQTL/pQTL）整合构建调控网络。类器官模型与扰动单细胞图谱将加速机制解析，推动eQTL从基础研究向临床转化。