肝细胞癌通过欺骗胸腺召回外周活化CD8+T细胞实现免疫逃逸的机制研究

本研究揭示了肝细胞癌（HCC）通过CCL19/CCL21-CCR7轴诱骗胸腺召回外周活化CD8+T细胞，并通过胸腺上皮细胞（TECs）呈递肿瘤抗原诱导激活诱导性细胞死亡（AICD）的免疫逃逸新机制。研究人员发现胸腺切除术或靶向AMPK激活剂Aldometanib和CCR7拮抗剂Cmp2105可阻断该通路，显著抑制HCC进展，为"冷肿瘤"免疫治疗提供了新靶点。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球高发的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽带来治疗突破，但"冷肿瘤"特征导致的疗效局限仍是重大挑战。肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的匮乏现象长期困扰学界，传统研究多聚焦于局部免疫抑制机制，而系统性免疫调控的作用鲜有探讨。胸腺作为T细胞发育和中枢耐受的核心器官，其在肿瘤免疫中的作用更是一片未知领域。

厦门大学的研究团队在《Neoplasia》发表的研究，首次揭示HCC通过"远程操控"胸腺功能实现免疫逃逸的颠覆性机制。研究发现，HCC细胞分泌的因子可诱导胸腺高表达趋化因子CCL19/CCL21，通过CCR7受体将外周活化的CD8⁺T细胞"诱骗"至胸腺。这些表达CD73⁺Granzyme B⁺的T细胞在胸腺髓质区遭遇捕获了HCC抗原的胸腺上皮细胞（TECs），触发激活诱导性细胞死亡（AICD），形成系统性免疫清除。多组学分析显示，HCC细胞分泌的AFP等抗原被TECs呈递，而分泌蛋白的免疫原性保持完整。通过胸腺切除术或药物干预（AMPK激活剂Aldometanib和CCR7拮抗剂Cmp2105）阻断该通路，可显著增加肿瘤内CD8⁺T细胞浸润并抑制HCC生长。

关键技术包括：DEN-CCL₄诱导的自发性HCC小鼠模型构建、多色免疫荧光示踪CD8⁺T细胞动态、mRNA测序与蛋白质组学联用分析胸腺抗原呈递特征、以及正交验证实验中胸腺切除术和药物干预策略。

【胸腺CD8⁺T细胞死亡在HCC小鼠中增加】
通过TUNEL染色和免疫荧光证实，DEN-CCL₄诱导的HCC小鼠胸腺中CD8⁺T细胞凋亡显著增加，且集中于髓质区。

【归巢胸腺的CD8⁺T细胞表达活化标志物】
流式细胞术显示HCC小鼠胸腺内CD8⁺CD73⁺T细胞比例升高，多色荧光证实这些细胞同时表达Granzyme B并呈现凋亡特征。

【HCC通过TECs增强归巢CD8⁺T细胞的AICD】
mRNA测序揭示胸腺中凋亡和坏死性凋亡通路激活，免疫荧光捕捉到TECs与凋亡CD8⁺T细胞的直接接触。

【HCC促进胸腺抗原加工呈递】
蛋白质组学发现胸腺与HCC组织共享肽段数量异常增高，免疫荧光显示Epcam⁺ mTECs特异性内化AFP等肿瘤抗原。

【阻断CD8⁺T细胞胸腺归巢抑制HCC】
胸腺切除术使肿瘤内CD8⁺T细胞增加3倍，靶向CCL19/CCL21-CCR7轴的药物干预取得同等抑瘤效果。

该研究开创性地提出HCC"劫持"胸腺中枢耐受机制实现免疫逃逸的新范式，突破性地将肿瘤免疫研究视野从局部微环境拓展至全身免疫器官互作网络。发现的CCL19/CCL21-CCR7轴为转化"冷肿瘤"提供新靶点，AMPK调控机制更开辟了代谢-免疫交叉研究的新方向。研究不仅为HCC免疫治疗耐药提供解释，其揭示的"肿瘤-胸腺轴"概念可能适用于多种恶性肿瘤，为癌症免疫治疗策略带来范式变革。