颅外交流电刺激改善阿尔茨海默病CVN小鼠模型脑血流量的剂量优化研究

针对阿尔茨海默病(AD)代谢供需失衡的核心机制，研究人员通过颅外交流电刺激(eACS)探究CVN小鼠模型的脑血流量(CBF)响应，发现0.75 mA刺激可显著提升皮层CBF(2.6%)及颅内电场(6.36mV/mm)，且行为耐受性良好，为AD长期干预提供了安全有效的剂量参数。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球4400万患者面临的神经退行性疾病，其核心病理机制之一是脑代谢供需的严重失衡。现有研究表明，动态神经活动时的早期低灌注会导致代谢底物供应不足，加速淀粉样斑块和tau蛋白沉积。而传统药物治疗仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。在这一背景下，美国杜克大学(Duke University)的研究团队创新性地将非侵入性颅外交流电刺激(extracranial alternating current stimulation, eACS)技术应用于AD研究，通过精确调控脑血流量(cerebral blood flow, CBF)来改善代谢供应，相关成果发表于《Neuromodulation: Technology at the Neural Interface》。

研究采用CVN转基因小鼠模型——该模型完美模拟人类AD的基因型特征(如淀粉样斑块沉积)和表型进展——结合年龄匹配的C57Bl/6对照组。关键技术包括：1) 激光散斑对比成像(LSCI)全皮层CBF动态监测；2) 颅内电场强度建模(0.5-2.0 mA梯度刺激)；3) 清醒动物行为学评估体系。通过交叉验证麻醉状态生理响应与清醒行为耐受性，建立剂量-效应关系。

结果部分揭示：

1. 皮层CBF响应特征：在10Hz eACS刺激下，0.75mA剂量即可引发全皮层CBF显著提升2.6%，且CVN小鼠与对照组响应无差异，证实AD模型保留血管调节能力。
2. 电场强度阈值：同步记录的颅内电场梯度达6.36mV/mm，远低于诱发神经元超极化的安全阈值(20mV/mm)。
3. 行为耐受窗口：30秒刺激方案在清醒动物中未引发异常行为，确立0.75mA为长期干预的黄金剂量。

讨论部分强调，这种"按需触发"的eACS模式可精准匹配神经代谢需求：在预设时间点或动态代谢需求高峰时给予短时刺激，既能避免持续刺激的耐受性问题，又能通过增强CBF改善葡萄糖和氧气供应。更重要的是，该研究首次在AD动物模型中系统量化了eACS的剂量-效应曲线，为后续开展延缓AD进展的长期干预试验奠定了理论基础。目前基于0.75mA参数的临床试验正在推进，有望开辟非药物干预AD的新途径。