5'tiRNA-Glu-TTC通过靶向TRPV3激活PI3K/AKT通路调控皮肤光老化的分子机制研究

为解决紫外线诱导的皮肤光老化机制不明问题，研究人员聚焦tRNA衍生小RNA（tsRNAs）中的5'tiRNA-Glu-TTC，通过体内外实验证实其通过靶向抑制TRPV3并激活PI3K/AKT信号通路促进光老化表型。该研究首次揭示5'tiRNA-Glu-TTC-TRPV3-PI3K/AKT轴在光老化中的核心作用，为RNA靶向抗光老化治疗提供新策略。

　　

皮肤作为人体最大的器官，长期暴露于紫外线（UV）辐射等环境压力下，导致光老化（photoaging）——表现为皱纹、胶原流失和屏障功能受损。尽管已知非编码RNA（ncRNA）参与调控这一过程，但tRNA衍生小RNA（tsRNAs）的作用仍属未知。中国医学科学院皮肤病医院的研究团队在《Non-coding RNA Research》发表论文，首次阐明5'tiRNA-Glu-TTC通过靶向瞬时受体电位香草酸亚型3（TRPV3）和激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路驱动光老化的分子机制。

研究采用紫外线B（UVB）照射的人真皮成纤维细胞（HDFs）、人体皮肤样本和裸鼠模型，通过RT-qPCR、Western blot、SA-β-gal染色等技术，结合TRPV3过表达和5'tiRNA-Glu-TTC抑制实验，系统解析其调控网络。

3.1 光老化模型中5'tiRNA-Glu-TTC表达上调
UVB照射后，HDFs中5'tiRNA-Glu-TTC表达显著升高，伴随衰老标志物p53/p21上调和I型胶原减少。人体阳光暴露部位皮肤同样显示该tsRNA的富集，提示其与光老化正相关。

3.2 5'tiRNA-Glu-TTC促进光老化表型
转染5'tiRNA-Glu-TTC模拟物（mimic）的HDFs出现衰老相关分泌表型（SASP）激活、增殖能力下降和SA-β-gal阳性细胞增加，而抑制剂可逆转UVB诱导的上述表型。

3.4 TRPV3是5'tiRNA-Glu-TTC的直接靶点
生物信息学预测和荧光素酶报告实验证实5'tiRNA-Glu-TTC结合TRPV3 mRNA的3'非翻译区（3'-UTR）并抑制其表达。TRPV3过表达能挽救5'tiRNA-Glu-TTC mimic引发的光老化效应，包括恢复胶原合成和降低衰老标志物。

3.5 PI3K/AKT通路激活的调控机制
京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析显示PI3K/AKT通路是关键下游。5'tiRNA-Glu-TTC mimic增强PI3K和AKT磷酸化，而TRPV3过表达可抑制这一激活。PCR阵列鉴定出GRB10、RAC1等通路相关基因的差异表达。

3.6 动物模型验证
裸鼠皮内注射5'tiRNA-Glu-TTC腺相关病毒（AAV）后，UVB诱导的皮肤增厚、胶原减少和经表皮水分流失（TEWL）显著改善，且TRPV3蛋白水平回升。

该研究创新性揭示：在UVB应激下，tRNA-Glu特异性切割产生的5'tiRNA-Glu-TTC通过"靶向TRPV3→解除对PI3K/AKT通路的抑制→驱动光老化"的分子轴。这不仅拓展了tsRNAs在衰老领域的调控机制认知，更为开发基于TRPV3或5'tiRNA-Glu-TTC的抗光老化疗法提供理论依据。值得注意的是，PI3K/AKT通路在衰老中的组织特异性作用及TRPV3与EGFR信号的潜在交叉调控，仍需进一步探索。