基于质量源于设计(QbD)的替诺福韦-左炔诺孕酮阴道复合膜剂开发：药物释放特性与动物模型安全性评价

为解决HIV/STIs感染和意外妊娠这一全球健康挑战，研究人员采用质量源于设计(QbD)方法开发了替诺福韦(Tenofovir)-左炔诺孕酮(Levonorgestrel)阴道复合膜剂。通过溶剂浇铸技术优化制备的透明柔性膜剂，在兔模型中获得91.26%±0.26（替诺福韦）和91.13%±0.4（左炔诺孕酮）的累积释放率，76%±0.5粘膜粘附性和3.11分钟降解时间，组织学证实其安全性。该研究为多用途预防技术(MPT)提供了创新解决方案。

　　

全球范围内，意外妊娠、人类免疫缺陷病毒(HIV)和性传播感染(STIs)构成三重公共卫生危机。数据显示，全球38亿HIV感染者中，撒哈拉以南非洲占比超三分之二，而每天新增STIs病例超百万。尽管抗逆转录病毒药物如替诺福韦(Tenofovir)可预防HIV传播，左炔诺孕酮(Levonorgestrel)能避孕，但现有剂型难以实现协同防护。传统凝胶剂存在使用不便、滞留时间短等问题，亟需开发兼具高效性、安全性和易用性的多用途预防技术(Multipurpose Prevention Technologies, MPT)。

MEDAfrica Foundation Inc.支持的研究团队通过质量源于设计(Quality by Design, QbD)框架，开发了基于聚乙烯醇(PVA)-壳聚糖-聚乙二醇(PEG)体系的阴道复合膜剂。采用石川图进行风险评估，以3水平中心复合设计优化配方，最终获得pH 4.27±0.032、厚度0.173±0.006 mm的透明柔性膜剂。兔模型实验证实，该膜剂能在3.1087±0.388分钟内降解，实现双药物同步释放（替诺福韦91.261±0.26%，左炔诺孕酮91.132±0.4%），阴道组织病理学显示良好生物相容性。该成果发表于《Next Research》，为女性自主防护提供了创新选择。

关键技术方法包括：1) 基于Ishikawa图的风险评估确定关键变量；2) 3水平中心复合设计优化聚合物比例；3) 溶剂浇铸法制备膜剂；4) 兔阴道模型评价粘膜粘附性和组织安全性。

【INTRODUCTION】
研究指出当前MPT开发面临剂型整合难题。传统剂型无法兼顾HIV防护与避孕需求，而阴道膜剂因其体积小、溶解快、便于储存等优势成为理想载体。

【RESULTS】
物化表征显示优化膜剂含水率8.8±08%，重量0.0551±0.0006g。体外释放实验证实，PVA-chitosan-PEG体系可实现药物突释后持续释放，符合一级动力学模型。粘膜粘附测试中，壳聚糖的质子化氨基与粘液糖蛋白形成静电相互作用，实现76%±0.5粘附率。

【DISCUSSION】
相比单一功能制剂，该MPT膜剂突破性地整合了抗病毒与避孕功能。QbD方法确保生产工艺可控性，3.11分钟降解时间优于传统凝胶剂（通常需15-30分钟），更符合实际使用场景。

【CONCLUSION】
研究成功构建符合QTPP(Quality Target Product Profile)要求的阴道膜剂，其核心创新在于：1) 通过QbD实现工艺参数量化控制；2) 壳聚糖改性提升粘膜滞留性；3) 双药物协同释放设计。该技术路线为其他MPT产品开发提供了范式参考。

研究意义在于：首次将QbD应用于Tenofovir-Levonorgestrel复合膜剂开发，通过建立CQAs(Critical Quality Attributes)标准，确保产品性能一致性。动物实验证实其安全性，为后续临床试验奠定基础。这种"一剂多防"策略有望显著提升女性防护依从性，特别适用于资源有限地区的高危人群。