综述：抗菌肽作为生物大分子 therapeutics 对抗 antimicrobial resistance 的结构见解与机制进展

这篇综述深入探讨了抗菌肽（AMPs）作为对抗 antimicrobial resistance（AMR）的新型生物大分子 therapeutics，系统阐述了其两亲性结构、阳离子电荷分布和二级结构（如α-螺旋、β-折叠）与细菌膜/生物膜靶向作用的构效关系，并分析了 pore-forming 与非裂解膜破坏等机制，为 rational design 下一代抗菌药物提供了理论框架。

　　

Abstract
抗菌耐药性（AMR）已成为全球健康威胁，传统抗生素效力持续下降。生物大分子 therapeutics 尤其是抗菌肽（AMPs）因其独特结构可规避常规耐药机制，成为对抗 AMR 的新希望。

Background
AMR 导致每年数百万人死亡，亟需突破现有小分子抗生素局限。AMPs 作为先天免疫系统的效应分子，具有广谱抗菌活性和低耐药诱导特性。

Methods
通过分析 200+ 篇文献，系统归纳了 AMPs 的三大结构特征：1）两亲性结构（疏水/亲水面夹角 100°-140°）；2）净正电荷（+2 至 +9）；3）二级结构稳定性（α-螺旋占比 >60% 的肽类表现最佳）。

Results
构效关系研究表明：

1. 膜作用机制：

• 阳离子区域通过静电作用靶向细菌膜磷脂 headgroups（K_d ≈ 10^-6 M）
• 两亲性 α-螺旋形成 toroidal pores（孔径 2-4 nm）
• 非裂解机制涉及 cardiolipin 微域破坏

1. 生物膜穿透：
   含 Trp 的 AMPs 可渗透胞外聚合物（EPS）基质，破坏 quorum sensing 系统

2. 胞内靶点：
   Pro-rich AMPs 能结合 23S rRNA 抑制蛋白质合成

Discussion
递送系统创新显著提升 AMPs 疗效：

• 聚合物 conjugates（如 PEGylation）延长半衰期 3-5 倍
• 纳米载体实现病灶部位靶向释放（肿瘤坏死因子-α 敏感型载体）
• 自组装肽水凝胶实现局部缓释

Conclusion
AMPs 的多机制协同作用（膜靶向+胞内调控）和模块化设计特性，为开发抗 AMR 的 precision therapeutics 开辟了新途径。未来研究应聚焦于人工智能辅助的 de novo 肽设计和高通量筛选平台构建。

Graphical Abstract
核心机制示意图显示：① AMPs 通过静电吸引（红色箭头）富集在细菌膜表面；② 构象变化插入脂质双层（黄色闪电符号）；③ 形成 transmembrane β-barrel 孔道（蓝色圆柱体）；④ 胞内核酸结合（绿色螺旋标志）。