NT5M通过CXCL8/PD-L1轴调控胰腺癌免疫逃逸：新型预后标志物与治疗靶点

为解决胰腺腺癌（PAAD）的高侵袭性、免疫抑制微环境及免疫治疗耐药难题，南昌大学第二附属医院团队通过整合生物信息学分析与体外实验，首次揭示核苷酸代谢酶NT5M通过下调CXCL8抑制PD-L1表达，逆转免疫逃避的分子机制。研究表明，NT5M低表达与PAAD患者不良预后显著相关，且通过激活CXCL8/PD-L1轴促进CD8+ T细胞功能抑制。该发现为PAAD提供了新型预后标志物，并为增强免疫检查点阻断疗法疗效提出靶向NT5M代谢通路的新策略。

　　

胰腺腺癌（PAAD）作为消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，因诊断滞后、侵袭性强及对常规疗法响应率低，五年生存率不足12%。其高度免疫抑制性微环境（TME）中，PD-L1介导的免疫检查点通路是导致T细胞功能耗竭的关键因素，但现有PD-1/PD-L1抑制剂单药疗效有限。核苷酸代谢异常在肿瘤进展中的作用近年备受关注，然而线粒体5'-核苷酸酶NT5M在PAAD中的功能仍属未知。

南昌大学第二附属医院周帆团队通过多组学整合分析，首次揭示NT5M在PAAD中的双重作用：既是独立预后标志物，又是逆转免疫逃避的代谢调控枢纽。研究人员利用TCGA、GEO等公共数据库进行差异表达基因筛选、生存关联分析和免疫浸润评估，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）解析细胞异质性，并通过体外实验在PANC-1、BxPC-3细胞系中验证NT5M功能。关键实验包括：质粒介导的基因过表达、CCK-8/EdU增殖检测、Transwell侵袭实验、PBMCs（外周血单核细胞）共培养免疫逃逸模型，以及Western blot和qPCR验证信号通路。

研究结果核心发现
1. NT5M作为PAAD新型预后标志物
通过TCGA-PAAD队列分析，NT5M在癌组织中表达显著低于正常组织（p<0.001）

。低表达NT5M患者中位总生存期（OS）缩短25个月（20月 vs 45月，p=4×10^-4）

，且与晚期TNM分期呈负相关（T3-4期 vs T1-2期，p=0.003）。多因素Cox回归证实NT5M为独立预后因子（HR=0.785，p=0.0024）。

2. NT5M调控免疫微环境重塑
单细胞测序显示NT5M在恶性细胞中表达缺失，而在免疫/基质细胞富集

。低NT5M组肿瘤中细胞毒性CD8⁺ T细胞浸润减少（R=0.15, p=0.04），而M1型巨噬细胞增加（R=-0.22, p=0.0028）

。免疫表型评分（IPS）提示低NT5M患者对PD-L1/CTLA-4抑制剂响应更差。

3. NT5M/CXCL8/PD-L1轴机制解析
体外过表达NT5M使PAAD细胞PD-L1蛋白水平下降60%（p<0.01）

。RNA-seq筛选出CXCL8（IL-8）为关键中介因子——过表达CXCL8可逆转NT5M对PD-L1的抑制作用。PBMCs共培养实验证实，NT5M过表达组癌细胞死亡率提高至92.7%（vs 对照56.3%），且颗粒酶B（GZMB）释放增加2.3倍（p<0.001），表明CD8⁺ T细胞活性增强

。

4. NT5M抑制肿瘤恶性行为
功能实验表明，过表达NT5M使PAAD细胞增殖率降低40%（EdU检测，p<0.01），侵袭能力下降55%（Transwell，p<0.001）

。药物敏感性预测显示，NT5M高表达组对PARP抑制剂等16种药物敏感性提升，为联合治疗提供线索。

结论与意义
本研究首次阐明NT5M通过抑制CXCL8/PD-L1信号轴逆转PAAD免疫逃逸的双重机制：一方面作为独立预后标志物，其低表达提示晚期进展与不良生存；另一方面作为代谢-免疫交叉调控节点，通过阻断CXCL8-PD-L1通路激活抗肿瘤免疫应答。该发现为破解胰腺癌"冷肿瘤"特性提供新视角：靶向NT5M可能克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药，且其表达水平可指导化疗药物（如吉西他滨）与免疫治疗的联合策略。研究发表于《Scientific Reports》，为代谢重编程与免疫微环境互作理论增添关键证据，并为临床转化提供潜在靶点。