83,842例大样本揭示NIPT筛查罕见常染色体三体的临床价值与分层管理策略

本研究针对非侵入性产前检测（NIPT）对罕见常染色体三体（RATs）阳性预测值（PPV）不明确、临床决策缺乏依据的问题，通过83,842例回顾性分析，首次系统评估不同RATs的PPV差异。结果发现：RATs总PPV为13.06%，但染色体特异性差异显著（如9号三体PPV达42.86%，而4/6/12/14号PPV为0），并揭示SNP-array检测出32例真阳性病例中包括嵌合体（mosaicism）与拷贝数变异（CNVs）。该研究为个体化遗传咨询提供关键证据，支持对高PPV染色体（如9/15/16号）优先介入，低PPV者避免过度干预。

　　

论文解读

在产前诊断领域，罕见常染色体三体（RATs）的筛查长期面临困境：传统血清学筛查假阳性率高，而新兴的非侵入性产前检测（NIPT）虽能检出RATs，但其阳性预测值（PPV）不明确，导致临床决策困难。孕妇面临两难选择——接受有创产前诊断（如羊膜穿刺）的风险，或承担漏诊后果。杭州市妇产科医院（杭州市妇幼保健院）的研究团队通过83,842例大样本研究，首次系统绘制了RATs的"风险地图"，为个体化产前管理提供科学依据。

研究团队收集2019年4月至2023年12月接受NIPT/NIPT-Plus检测的孕妇数据，对331例RATs高风险者中的245例进行羊水核型分析与SNP-array验证（检测灵敏度达30%嵌合体），并追踪妊娠结局。关键技术包括：

1. 高危判定：z值≥3为高风险阈值（如9号三体z值最高达24.46）；
2. 验证方法：羊水细胞培养（20个中期分裂相）结合CytoScan 750K芯片检测；
3. 数据分析：采用FCAPS算法分析胎儿拷贝数，结合DECIPHER等数据库解读临床意义。

核心发现如下：

1. 人群特征（表1）：
   高龄孕妇（≥35岁）占RATs高风险人群27.35%，中位孕周119天，血清学临界风险（19.18%）及单项血清标志物异常（如freeβ-hCG MoM≥2.5）为主要转诊指征。

2. 染色体分布差异（图2）：
   7号（33.88%）、8号（13.47%）、20号（11.43%）三体最常见，而1/17/19号未被检出，揭示NIPT对部分染色体存在技术盲区。

3. 真阳性病例特征（表2、3）：
   SNP-array确诊的32例异常中：

   • 完全三体：仅4例（均为9号三体），如47,XX,+9；
   • 嵌合体：3例（如7号嵌合体47,XY,+7[31%]/46,XY[69%]）；
   • 微缺失/微重复：19例（如14q32.2缺失致6.0 Mb片段丢失）；
   • 意义未明变异：21例（如15q11.2缺失、Xq28微缺失）。

4. PPV分层（表4）：

   染色体	PPV	典型案例
   9号	42.86%	6例真阳性含完全三体及嵌合体
   16号	40.00%	4例真阳性含LOH（杂合性缺失）
   15号	25.00%	1例15q14q23区29.9 Mb LOH
   7号	9.64%	假阳性率最高（0.89‰）
   4/6/12/14号	0%	无一例确诊

5. 妊娠结局启示：

   • 高PPV组（9/15/16号）：超声异常率高，如9号三体胎儿合并小脑蚓部缺失、心室缺损；
   • 低PPV组：86例未介入者多数分娩健康婴儿，证实胎盘局限性嵌合体（CPM）是假阳性主因。

结论与意义：
本研究首次建立RATs的染色体分层管理模型：

1. 干预优先：对9/15/16号三体高风险者（PPV>25%）应积极介入，结合超声与SNP-array排查UPD（单亲二倍体）；
2. 审慎观察：7/8/20号等低PPV染色体异常可加强监测，避免过度引产；
3. 技术革新：SNP-array较核型分析额外检出21例异常，支持将CMA（染色体微阵列分析）纳入RATs确诊流程。

该成果发表于《Scientific Reports》，为ACMG（美国医学遗传学会）指南更新提供关键证据——强调NIPT筛查RATs需结合染色体特异性PPV制定个体化方案，有望全球范围内降低不必要的侵入性诊断率。

（注：文中机构名称按国内规范翻译；专业术语如CMA、UPD、CPM等均为产前诊断领域通用缩写）