新型心脏肥大伴心肾功能障碍模型的建立及其机制研究

心血管疾病(CVDs)是全球主要死因，高血压(HTN)是导致心脏肥大和肾功能障碍的关键风险因素。为解决现有动物模型无法同时模拟心肾功能障碍的局限，圣保罗大学医学院的研究团队创新性地将主动脉缩窄术(TAC)与草酸钠灌胃(OXA)相结合，成功建立了首个能在8周内同时诱发心脏肥大和肾功能障碍的小鼠模型。该研究揭示了SERCA2表达上调与自主神经调节失衡在疾病进展中的关键作用，为心肾综合征(CRS)的机制研究提供了重要工具，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，其中高血压诱导的心脏肥大和肾功能障碍相互促进，形成恶性循环。然而现有研究面临两大瓶颈：传统主动脉缩窄术(TAC)模型虽能模拟心脏肥大但难以诱发肾功能障碍；而草酸钠饮食模型虽可导致肾损伤却需要长达21天的诱导周期。更关键的是，这两种模型都无法准确模拟临床常见的心肾共病状态，严重制约了相关机制研究和药物开发。

针对这一难题，圣保罗大学医学院实验病理生理学项目组的研究人员另辟蹊径，创造性地将TAC手术与短期草酸钠灌胃相结合。通过为期8周的实验，他们首次证实：单独TAC手术仅能引起轻度代偿性心脏肥大伴肾脏炎症；单独草酸钠灌胃可导致左心室重构和轻微肾功能损伤；而两者联合干预能在短期内(4周)即诱发失代偿性心脏肥大，8周时更出现肺充血、压力反射敏感性(alpha指数降低至0.68±0.13)显著下降和明显肾功能障碍——血清尿素和蛋白尿水平同步升高，肾皮质纤维化灶和CD43阳性炎症细胞浸润显著增加。

研究采用四大关键技术：

1. 改良25G针头主动脉弓缩窄术建立压力超负荷模型
2. 15天草酸钠灌胃(0.0015 g/ml)诱导肾损伤
3. 高频超声(35MHz)动态监测心功能变化
4. 颈动脉插管记录血流动力学参数和自主神经调节

主要研究发现：
血流动力学变化
TAC+OXA组收缩压、舒张压和平均动脉压全面升高，率压乘积显著增加，而单独干预组仅表现为单项指标异常。

自主神经系统调节
草酸钠灌胃显著增强整体自主神经调节(SD-PI值达15.55±4.03)，而TAC+OXA组合造成压力反射敏感性特异性损伤(alpha指数降低67%)。

心脏功能与形态
联合干预4周即出现射血分数(EF)下降和左室收缩末期内径(LVSID)增加，8周时左室重量增加19.6%，并出现肺充血指数升高。

肾功能损伤
仅TAC+OXA组同时出现血清尿素升高和蛋白尿增加，肾组织CD43阳性炎症细胞浸润和KIM-1表达显著增强。

分子机制
SERCA2(肌浆网钙ATP酶)基因表达在OXA和TAC+OXA组均显著上调，提示钙循环异常可能是心肾交互作用的关键环节。

这项研究突破了传统动物模型的局限，首次在8周内成功模拟了从心脏肥大进展为心肾功能障碍的全过程。特别值得注意的是，该模型避免了草酸钠晶体沉积的干扰，更贴近临床常见的心肾综合征病理特征。研究发现SERCA2表达失调和自主神经功能紊乱可能是心肾共病的关键调控节点，为开发新型靶向药物提供了重要线索。此外，改良的25G-TAC手术显著降低了操作死亡率(45% vs 文献报道的60%)，提高了实验可重复性。这一创新模型有望成为研究2型心肾综合征(慢性心衰导致肾功能恶化)的理想平台，对揭示心血管-肾脏交互作用的分子机制具有重要价值。