KLF5-ZDHHC8-β-catenin信号轴调控高级别浆液性卵巢癌化疗敏感性的机制研究

本研究针对高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)化疗耐药这一临床难题，揭示了ZDHHC8通过β-catenin信号通路降低化疗敏感性的新机制。上海交通大学医学院附属第六人民医院团队发现转录因子KLF5直接调控ZDHHC8表达，并通过动物模型和功能实验证实靶向该轴可显著增强 cisplatin 敏感性，为改善HGSOC治疗策略提供了潜在靶点。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统最致命的恶性肿瘤，其五年生存率长期徘徊在30%以下，其中70%-80%的死亡病例源于高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)。尽管手术联合铂类化疗是标准治疗方案，但获得性耐药导致的复发仍是临床最大挑战。近年来，蛋白翻译后修饰特别是棕榈酰化(palmitoylation)在肿瘤中的作用备受关注，但ZDHHC家族棕榈酰转移酶在HGSOC化疗敏感性中的机制仍是未解之谜。

上海交通大学医学院附属第六人民医院妇产科的Zhuowei Xue、Xiao Li等研究人员在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次揭示了KLF5-ZDHHC8-β-catenin信号轴调控HGSOC化疗敏感性的分子机制。通过生物信息学分析发现，ZDHHC8高表达与患者较差的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关。研究人员采用临床样本免疫组化、细胞功能实验和动物模型等多层次验证手段，证实ZDHHC8通过稳定β-catenin蛋白水平减弱 cisplatin 诱导的DNA损伤和凋亡。更关键的是，研究发现转录因子KLF5可直接结合ZDHHC8启动子区域激活其转录，而β-catenin抑制剂XAV939能逆转ZDHHC8过表达导致的化疗抵抗。这项研究不仅阐明了HGSOC化疗耐药的新机制，更为联合靶向治疗提供了理论依据。

研究主要采用TCGA和GEO数据库的生物信息学分析、免疫组织化学(IHC)检测临床样本、shRNA基因敲低和过表达构建稳定细胞系、CCK-8法测定IC₅₀、流式细胞术检测凋亡、γ-H2AX免疫荧光示踪DNA损伤、染色质免疫共沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因验证转录调控、以及裸鼠移植瘤模型等关键技术方法。

Palmitoylation激活与ZDHHC8预后价值
通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)发现棕榈酰化通路在HGSOC中显著激活。在23个ZDHHC家族成员中，ZDHHC8的高表达与铂类化疗患者更差的PFS(HR=1.53)和OS显著相关。IHC证实化疗耐药患者的肿瘤组织ZDHHC8表达量是敏感患者的1.8倍。

ZDHHC8调控化疗敏感性的功能验证
在SKOV3和CAOV3细胞中敲低ZDHHC8可使cisplatin的IC₅₀降低40-50%，显著增加凋亡率和γ-H2AX焦点形成；而过表达则产生相反效果。动物实验显示，ZDHHC8敲低联合cisplatin治疗使肿瘤体积缩小67%，TUNEL阳性细胞增加3倍。

KLF5转录调控机制的解析
JASPAR数据库预测并实验验证KLF5通过结合ZDHHC8启动子区GCCCCGCCCC序列激活转录。双敲实验表明KLF5与ZDHHC8处于同一信号轴，且ZDHHC8过表达可挽救KLF5敲低导致的凋亡增加。

β-catenin下游效应机制的阐明
ZDHHC8调控β-catenin蛋白稳定性而非mRNA水平。使用10μM XAV939抑制β-catenin可使oeZDHHC8细胞的cisplatin IC₅₀从18.03μM降至9.12μM，完全逆转ZDHHC8的耐药效应。

这项研究首次构建了KLF5-ZDHHC8-β-catenin信号轴的完整调控网络，为理解HGSOC化疗耐药提供了新视角。特别值得注意的是，ZDHHC8作为棕榈酰转移酶调控β-catenin稳定性的具体分子机制仍待深入探索，包括是否通过阻止β-catenin的磷酸化/泛素化修饰来增强其稳定性。此外，该研究样本量相对有限，未来需要扩大临床队列验证ZDHHC8的预测价值。从转化医学角度看，开发特异性ZDHHC8小分子抑制剂或与现有化疗方案的联合策略，可能成为突破HGSOC治疗瓶颈的新方向。